543. Справочник по COVID-19

 www.CovidReference.com

Бернд Себастьян Кампс, Кристиан Хоффман

CПРАВОЧНИК ПО COVID-19

Третье издание 2020~3

Загружено 30 апреля 2020 г.

Редакторы, авторы, издательство и переводчики не получали никакой поддержки от третьих лиц для подготовки данного справочника.

Бернд Себастьян Кампс, доктор медицины www.Amedeo.com

Кристиан Хоффман, доктор медицины, Центр медицинской инфектологии в Гамбурге (Infektionsmedizinisches Centrum Hamburg MVZ PartG (ICH)) ICH Stadtmitte Glockengiesserwall 120095 Hamburg researchgate.net/profile/Christian_Hoffmann8

Отказ от ответственности:

COVID-медицина — новая и быстро меняющаяся область. Редакторы и авторы ресурса CovidReference.com приложили все усилия для предоставления информации, которая является точной и полной на дату публикации. Однако с учетом быстрых изменений, происходящих в медицинской науке, профилактике COVID и политике в отношении COVID, а также возможности человеческой ошибки, данный текст может содержать технические неточности, типографские или иные ошибки. Читателям рекомендуется проверять базы данных испытаний (fda.gov и др.), а также текущую информацию о продукте, предоставляемую производителем каждого препарата, планируемого к применению, для проверки рекомендуемой дозы, способа и продолжительности применения, а также противопоказаний. Это ответственность лечащего врача (и студентов последнего курса!) который опирается на опыт и знания о пациенте, чтобы определить лучшее лечение и дозировки для этого пациента. Информация, содержащаяся в настоящем документе, предоставляется “как есть » и без каких-либо гарантий. Авторы данного сайта, включая компанию Steinhäuser Verlag, не несут ответственности ни за какие ошибки или упущения, а также не несут ответственности за результаты, полученные в результате использования информации, содержащейся на данном сайте.

Важно: настоящая книга подготовлена исключительно для образовательных целей и не предназначена для консультирования по вопросам медицины и текущей истории или оказания профессиональных услуг. Она не является заменой профессиональной медицинской помощи. Представителям непрофессиональной общественности, использующим этот сайт, рекомендуется проконсультироваться с врачом по вопросам личного получения медицинской помощи. Если у вас есть или вы подозреваете, что у вас могут быть проблемы со здоровьем, обратитесь к своему врачу.

Эта работа защищена авторским правом как полностью, так и в отношении отдельных частей.

© 2020 by Steinhäuser Verlag ISBN: 978-3-942687-46-1

CR 2020.3.05– Загружено 30 апреля 2020 года

Предисловие

Семнадцать лет назад, в разгар эпидемии, мы решили написать краткий медицинский текст о продолжающихся драматических событиях, связанных со вспышкой SARS, чтобы представить научные данные с обновлениями в режиме реального времени. После того, как за 6 месяцев вышло 3 издания, один научный журнал отметил, что наш Справочник по SARS (www.SARSReference.com) “не отличался красотой”, но давал “массу информации”. Когда мы узнали о новой эпидемии коронавируса в середине января 2020 года, мы сразу же ощутили, что настало время повторить то, что мы сделали в 2000-х.

В то время как в Китае SARS-CoV-2, похоже, находится под контролем, эпидемия быстро движется на запад. То, что всего несколько недель назад казалось невозможным – введение и принудительное исполнение строгих карантинных мер и изоляция миллионов людей, – теперь стало реальностью во многих странах. Людям по всему миру придется приспосабливаться и изобретать для себя новый образ жизни в обстановке самого серьезного со времен Второй мировой войны события, нарушающего привычный порядок вещей.

Мы считаем, что в нынешней ситуации нужен учебник нового типа. Человечество столкнулось с неизвестной и грозной болезнью, которая часто оказывается тяжелой и смертельной. Системы здравоохранения перегружены. Доказанного лечения нет, а вакцины не будут доступны в ближайшее время. Такой ситуации не было со времен пандемии гриппа в 1918 году.

Мы считаем чрезвычайно важным сохранять ясность мысли во времена информационной перегрузки, когда каждый день публикуются десятки научных статей, приходят новости о сотнях планируемых или уже проводимых исследований, а социальные сети смешивают надежные данные со слухами и фальшивыми новостями. Кропотливая работа по проверке научной литературы и научных данных должна идти регулярно и непрерывно, как швейцарские часы.

В предстоящие месяцы COVID Reference будет представлять обновления на еженедельной основе и излагать научные данные как можно более связно.

Помните про тот научный журнал. Это не про красоту.

Авторы, участвовавшие в подготовке издания

Томас Камрадт, доктор медицины. Профессор иммунологии, Президент Германского общества иммунологов, Институт Иммунологии  University Hospital Jena Leutragraben 3 D – 07743 Jena linkedin.com/in/thomas-kamradt-93816ba5/

Дженнифер Нойберт, доктор медицины. Отделение детской онкологии, гематологии и клинической иммунологии, Центр здоровья детей и подростков. Медицинский факультет Университета Генриха Гейне, Дюссельдорф

Тим Нихью, доктор медицины. Центр здоровья детей и подростков Helios Klinikum Krefeld Lutherplatz 40 D – 47805 Krefeld https://www.researchgate.net/profile/Tim_Niehues

COVID Reference International

Все участники проекта являются волонтерами

Испанский язык

Аниша Гуалани Гуалани (исп.Студент-медик, университет Севильи (США)

Хесус Гарсия Росалес-Дельгадо (исп.Студент-медик, университет Севильи (США)

Итальянский язык

Альберто Десогус (ит.Заслуженный врач-онколог, онкологическая больница, Кальяри

Стефано Лаццари (ит.Доктор медицины, специалист в области общественного здравоохранения и профилактической медицины, международный консультант в области глобального здравоохранения. Бывший директор ВОЗ

Португальский язык

Жоана Катарина Ферейра да Силва (порт.Студент-медик Лиссабонского университета

Сара Матеуш Маомед (порт.Студент-медик Лиссабонского университета

Французский язык

Брюно Жиру (фр.Доктор медицины, Париж

Жорж Мион (фр.Профессор, доктор медицины, Отделение анестезии и реанимации, больница Кошен, Париж

Турецкий язык

Зекерия Темиркан (тур.Доктор наук в области здравоохранения и клинической психологии, Отделение нейропсихологии, Турция

Фюсун Ферда Эрдоган (тур.Профеесор, университет Эрчиес, отделение неврологии / детская неврология. Институт генома и стволовых клеток Gevher Nesibe, отделение нейронаук, Турция

Вьетнамский язык

Хань Фан Нгуен Куок (вьет.) Доктор медицины, Центр Клинических Исследований Оксфордского университета

Нам Ха Сюан (вьет.) Студент-медик, Университет медицины и фармации Хюэ

Ким Ле Тхи Ань (вьет.Студент-медик, факультет медицины и фармации, Вьетнамский Национальный университет, Ханой

Немецкий язык

Ульф Людеке (нем.) www.Sardinienintim.com

Оформление, редактура

Аттилио Багино Обложка

Роб Кэмп Редактор текста

Временная шкала

Четверг, 12 декабря 2019 года

В Ухане чиновники здравоохранения начинают расследовать случаи пациентов с вирусной пневмонией. В конце концов они обнаруживают, что общим для большинства пациентов является то, что они посещали оптовый рынок морепродуктов Хуанань. Рынок известен как центр торговли домашней птицей, летучими мышами, змеями и другими дикими животными.

Понедельник, 30 декабря 2019 года

Ли Вэньлян (en.wikipedia.org/wiki/Li_Wenliang), 34-летний офтальмолог из Уханя, публикует сообщение в группе WeChat, извещая коллег-врачей о новом заболевании в своей больнице в конце декабря. Он пишет, что семь пациентов имеют симптомы, сходные с SARS, и находятся в карантине. Ли просит своих друзей проинформировать их родственников и советует коллегам носить средства защиты.

Вторник, 31 декабря 2019 года

Уханьская полиция объявляет о следствии в отношении восьми человек, которые распространяли слухи о новой вспышке инфекционных заболеваний (см. 30 декабря).

Городская комиссия здравоохранения Уханя сообщает о 27 пациентах с вирусной пневмонией и имевшими место контактами с оптовым рынком морепродуктов Хуанань. Семь пациентов находятся в критическом состоянии. Клинические проявления в этих случаях были представлены в основном высокой температурой; у нескольких пациентов наблюдалось затрудненное дыхание, а рентгенограммы грудной клетки показывали двустороннее инфильтративное поражение легких. В докладе говорится, что «болезнь можно предупредить и контролировать». ВОЗ проинформирована.

Четверг, 1 января

Оптовый рынок морепродуктов Хуанань закрыт.

Пятница, 3 января

Ли Вэньлян вызван в местное управление общественной безопасности в Ухане за «распространение ложных слухов». Он принужден подписать документ, в котором признается, что делал “ложные комментарии” и “нарушил общественный порядок”. Ли подписывает заявление, соглашаясь больше не обсуждать эту болезнь.

В социальной сети Weibo полиция Уханя заявляет, что возбуждено дело против людей, которые “публиковали и делились слухами в интернете”, “оказывая негативное воздействие на общество”. На следующий день эту информацию подхватывает государственное телевидение CCTV. CCTV не уточняет, что восемь человек, обвиняемых в «распространении ложных слухов», являются врачами.

Воскресенье, 5 января

ВОЗ предупреждает, что национальные власти Китая сообщили о 44 пациентах с пневмонией неизвестной этиологии. Из 44 зарегистрированных случаев 11 пациентов находятся в тяжелом состоянии, а остальные 33 пациента находятся в стабильном состоянии. https://www.who.int/csr/don/05-january-2020-pneumonia-of- unkown-cause-china/en/

Вторник, 7 января

Китайские официальные лица объявляют, что они идентифицировали новый коронавирус (CoV) от пациентов в Ухане (предварительная публикация 17 дней спустя: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017). Коронавирусы — это группа вирусов, вызывающих заболевания у млекопитающих и птиц. У человека наиболее распространенные коронавирусы (HCoV-229E, -NL63, -OC43 и-HKU1) непрерывно циркулируют в популяции; они вызывают ОРЗ, иногда сопровождающиеся повышенной температурой болью в горле, главным образом зимой и ранней весной. Эти вирусы распространяются путем вдыхания капель, образующихся при кашле или чихании инфицированных людей, или, когда человек прикасается к поверхности, на которую эти капли попадают, а затем трогает лицо.

Воскресенье, 12 января

Расшифровка генома нового коронавируса предоставлена в распоряжение ВОЗ. Лаборатории в разных странах начинают производить специфические диагностические ПЦР-тесты. (Китайское правительство сообщает, что нет четких доказательств того, что вирус легко передается от человека к человеку.)

Ли Вэньлян (см. 30 декабря) госпитализирован через два дня после того, как у него начался кашель. Позже ему будет поставлен диагноз COVID.

Понедельник, 13 января

Таиланд сообщает о первом случае заболевания за пределами Китая — женщине, прибывшей из Уханя. Япония, Непал, Франция, Австралия, Малайзия, Сингапур, Южная Корея, Вьетнам, Тайвань, Таиланд и Южная Корея сообщают о случаях заболевания в течение следующих 10 дней.

Суббота, 18 января

Справочник по медицинской литературе Амедео (www.amedeo.com) обращает внимание более чем 50 000 подписчиков на исследование, выполненное в Imperial College London — «Оценка потенциального общего числа случаев заболеваний новой коронавирусной инфекцией в г. Ухань, Китай» ( Estimating the potential total number of novel Coronavirus cases in Wuhan City, China, by Imai et al. По оценке авторов, “в общей сложности к 12 января 2020 г. симтомы 2019-nCoV в г. Ухань проявились в 1723 случаях (95% ДИ: 427 — 4471)”. Официально к 16 января был зарегистрирован только 41 случай заболевания.

Понедельник, 20 января

Китай сообщает о трех смертях и более чем 200 случаях инфицирования. Теперь случаи заболевания диагностируются также за пределами провинции Хубэй (Пекин, Шанхай и Шэньчжэнь). Азиатские страны начинают вводить обязательный скрининг в аэропортах для всех прибывающих из зон повышенного риска на территории Китая.

Четверг, 23 января

Китайское правительство принимает беспрецедентно энергичные меры и помещает в карантин десятки миллионов людей. Ничего подобного в истории человечества еще не делалось. Никто не знает, насколько это будет эффективно.

Отменены все мероприятия по поводу лунного Нового года (который начинается 25 января).

ВОЗ заявляет, что эта вспышка пока не представляет собой чрезвычайной ситуации международного масштаба, поскольку “нет никаких доказательств” распространения вируса за пределами Китая.

Пятница, 24 января

По меньшей мере 830 случаев заболевания диагностированы в девяти странах: Китае, Японии, Таиланде, Южной Корее, Сингапуре, Вьетнаме, Тайване, Непале и Соединенных Штатах.

Чжу и др. (Zhu et al.) публикуют подробный отчет о выделении нового коронавируса, который отличается как от MERS-CoV, так и от SARS-CoV. (полнотекстовая версия: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017). Они описывают чувствительные тесты для выявления вирусной РНК в клинических образцах.

Ван и др. (Wang et al.) публикуют данные о клинической картине у 41 пациента (полнотекстовая версия: doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30185-9).

Чан и др (Chan et al.) описывают семейную группу пациентов с пневмонией, связанной с новым коронавирусом 2019 года, что указывает на передачу от человека к человеку (полнотекстовая версия: doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9).

Суббота, 25 января

Китайское правительство вводит ограничения на поездки в другие города провинции Хубэй. Численность затронутых карантином, составляет 56 миллионов человек.

Гонконг объявляет чрезвычайное положение. Празднества по случаю Нового года отменены, а связи с материковым Китаем ограничены.

Четверг, 30 января

ВОЗ объявляет коронавирус глобальной чрезвычайной ситуацией. В то же время Китай сообщает о 7 711 случаях заболевания и 170 умерших. К этому времени вирус распространился по всем китайским провинциям.

Пятница, 31 января

Ли Вэньлян публикует в социальных сетях информацию о своем взаимодействии с полицейским участком в Ухане (см. 3 января) и письмо-предостережение. Его пост становится вирусным.

Индия, Филиппины, Россия, Испания, Швеция, Великобритания, Австралия, Канада, Япония, Сингапур, США, ОАЭ и Вьетнам подтверждают свои первые случаи заболевания.

Воскресенье, 2 февраля

Филиппины сообщают о первой смерти за пределами Китая — это китаец из Уханя. Через два дня поступает сообщение о смерти в Гонконге.

Четверг, 6 февраля

Умирает Ли Вэньлян, который был наказан за попытку поднять тревогу по поводу коронавируса. Его смерть вызывает взрыв гнева, горя и требований свободы слова: https://www.theguardian.com/global- development/2020/feb/07/coronavirus-chinese-rage-death- whistleblower-doctor-li-wenliang.

Пятница, 7 февраля

Гонконг вводит тюремное заключение для нарушителей карантинных правил.

Понедельник, 10 февраля

Amedeo запускает еженедельный сервис литературы по коронавирусу, который позже будет назван Amedeo COVID-19.

Вторник, 11 февраля

Менее чем через три недели после введения массовых карантинных мер в Китае число ежедневно регистрируемых случаев заболевания начинает снижаться.

ВОЗ объявляет, что новое инфекционное заболевание будет называться COVID-19 (Coronavirus disease 2019).

Среда, 12 февраля

На борту круизного лайнера Diamond Princess, пришвартованного в японском городе Йокогама, вирусом инфицированы 175 человек. В течение следующих дней и недель почти 700 человек на борту будут инфицированы.

Среда, 19 февраля

Иран сообщает о двух умерших от коронавируса.

На стадионе Сан-Сиро в Милане футбольная команда «Аталанта» из Бергамо выигрывает матч Лиги чемпионов у «Валенсии» со счетом 4:1 на глазах у 44 000 болельщиков из Италии (2000 из Испании). Массовые переезды из Бергамо в Милан и обратно, многочасовые крики, а также последующие празднование в бесчисленных барах были названы некоторыми наблюдателями «биологической бомбой» коронавируса.

Четверг, 20 февраля

Пациент в возрасте 30 с небольшим лет, поступивший в отделение интенсивной терапии (ОИТ) больницы Кодоньо (Лоди, Ломбардия, Италия), дал положительный результат теста на SARS-CoV-2. В течение следующих 24 часов число зарегистрированных случаев заболевания увеличится до 36; у них не прослеживается связи с пациентом из Кодогно или ранее выявленными случаями позитивных тестов. Это начало эпидемии в Италии. jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763188

Воскресенье, 23 февраля

Венецианский карнавал завершается раньше времени, и в наиболее затронутых заболеванием регионах Италии приостанавливаются спортивные мероприятия.

Понедельник, 24 февраля

Франция, Бахрейн, Ирак, Кувейт, Афганистан и Оман сообщают о своих первых случаях заболевания.

Вторник, 25 февраля

Общественности представлен доклад совместной миссии 25 международных и китайских экспертов. Миссия посетила несколько различных китайских провинций. Самое важное, что удалось установить: китайская эпидемия достигла своего пика и вышла на плато между 23 января и 2 февраля, а затем стабильно шла на спад (табл.1). https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who- china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19) Это был первый признак того, что агрессивное применение карантинных мер, предписанное китайским правительством, было правильным решением. К сожалению, европейские страны, не испытавшие на себе эпидемии SARS в 2003 году, потеряют драгоценное время, прежде чем последовать примеру Китая.

юя

Рис. 1. Случаи COVID-19 в Китае, январь-февраль 2020. Графики развития эпидемии по появлению симптомов и дате сообщения о случае для лабораторно подтвержденных случаев COVID-19 по Китаю в целом. С изменениями, данные из Отчета совместной миссии ВОЗ и Китая по коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19). 16-24 февраля 2020. https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who- china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19)

Среда, 26 февраля

Президент США, опасаясь за свои шансы на переизбрание, преуменьшает угрозу от пандемии коронавируса, сообщая в твиттере: «низкие рейтинги… фальшивые новости… делают все возможное, чтобы ситуация с коронавирусом (в твиттере было Caronavirus) выглядела как можно хуже, по возможности, вызывая панику на рынках.” https://www.bmj.com/content/368/bmj.m941 Через два дня тот же самый человек произносит магические заклинания: «Это исчезнет. Однажды оно просто чудом исчезнет.”

Пятница, 28 февраля

Беглый взгляд на европейские случаи заболевания, диагностированные за пределами Италии с 24 по 27 февраля, показывает, что 31 из 54 человек (57%) незадолго до того побывали в Северной Италии. Эпидемиологи сразу же понимают, что складывается необычная ситуация, и информируют об этом итальянское правительство.

Суббота, 7 марта

Официальные данные показывают, что за первые два месяца этого года экспорт Китая упал на 17,2%.

Воскресенье, 8 марта

Итальянское правительство во главе с премьер-министром Джузеппе Конте заслуживает похвалы за то, что оно первым в Европе ввело карантин, всего через две с половиной недели после того, как был обнаружен первый в Италии незавозной случай COVID-19. Сначала строгие карантинные меры вводятся в отношении 16 миллионов человек в Ломбардии и 14 других областях на севере страны. Два дня спустя Конте распространит их на всю страну с населением в 60 миллионов человек, объявив итальянскую территорию «зоной безопасности». Всем людям предписано оставаться дома, за исключением ситуаций, когда нужно выйти по «уважительным причинам рабочего или семейного характера». Школы закрыты.

Понедельник, 9 марта

Иран выпускает 70,000 заключенных в связи с коронавирусной эпидемией в стране.

Вторник, 10 Марта

Си Цзиньпин осматривает город Ухань и заявляет о временной победе в битве с COVID-19. Последние две из 16 временных больниц в городе закрыты.

Среда, 11 марта

ВОЗ объявляет вспышку коронавируса пандемией.

Все учебные заведения в Мадриде и его окрестностях, от детских садов до университетов, закрыты на две недели.

Четверг, 12 марта

Италия закрывает все магазины, кроме продовольственных магазинов и аптек.

В Испании 70 000 человек в Игуаладе (район Барселоны) и трех других муниципалитетах находятся в карантине по меньшей мере на 14 дней. Это первый случай, когда Испания принимает меры изоляции для целых муниципалитетов.

Президент Франции Эммануэль Макрон объявляет о закрытии детских садов, школ и университетов с понедельника, 16 марта. Он заявляет: «Один принцип направляет наши действия, он руководит нами с самого начала, чтобы предвидеть развитие этого кризис, а затем справляться с ним в течение нескольких недель, и мы должны продолжать им руководствоваться: это доверие к науке. Это значит слушать тех, кто знает.” Кое-кому из его коллег тоже следовало бы прислушаться.

Пятница, 13 марта

Премьер-министр одной страны, ранее входившей в ЕС, вводит понятие «коллективного иммунитета» как решение проблемы будущих повторных эпизодов эпидемий коронавируса. Шоковая терапия: принятие того, что 60% населения заразится вирусом, тем самым формируя коллективный иммунитет и позволяя избежать будущих эпидемий коронавируса. Цифры просто ужасные. При населении чуть более 66 миллионов человек примерно 40 миллионов будут инфицированы, 4-6 миллионов серьезно заболеют и 2 миллиона будут нуждаться в интенсивной терапии. Около 400 000 британцев умрут. Премьер-министр прогнозирует, что «еще многим семьям предстоит безвременно лишиться своих близких.”

Суббота, 14 марта

Испанское правительство помещает в карантин всю страну, приказывая всем людям оставаться дома. Исключение составляют покупка продуктов питания или медикаментов, посещение больницы, работа или другие срочные нужды.

Французское правительство объявляет о закрытии всех общественных мест «не первой необходимости» (баров, ресторанов, кафе, кинотеатров, ночных клубов) после полуночи. Только продовольственные магазины, аптеки, банки, табачные лавки и автозаправочные станции могут оставаться открытыми.

Воскресенье, 15 марта

Франция призывает 47 миллионов избирателей принять участие в голосовании. Как правительство, так и лидеры оппозиции, по-видимому, выступают за проведение муниципальных выборов. Не есть ли это хрестоматийный пример недопустимого вмешательства партийной политики в рациональные действия по преодолению смертоносной эпидемии? Будущим историкам придется исследовать этот вопрос.

Понедельник, 16 марта

Фергюсон и др. (Ferguson et al.) публикуют новое модельное исследование вероятных исходов для Великобритании и США во время пандемии COVID-19. При (маловероятном) отсутствии каких-либо мер контроля или спонтанных изменений в индивидуальном поведении авторы ожидают, что пик смертности (числа умерших за день) наступит примерно через 3 месяца. Это приведет к тому, что 81% населения США, около 264 миллионов человек, заразятся этой болезнью. Из них 2,2 миллиона человек умрут, в том числе от 4% до 8% американцев старше 70 лет. Что еще важнее, ко второй неделе апреля потребность в реанимационных койках будет в 30 раз больше, чем их наличное число. Затем модель анализирует два подхода: смягчение воздействия и его подавление. В сценарии смягчения воздействия SARS-CoV-2 продолжает распространяться медленными темпами, так чтобы избежать обрушения больничных систем. В сценарии подавления воздействия жесткие меры социального дистанцирования и домашний карантин останавливают распространение вируса. Исследование также рассматривает перспективы на тот момент, когда строгие меры режима “Оставайтесь дома” будут отменены. Перспективы мрачные: эпидемия даст новый подъем.

Франция вводит строгие меры самоизоляции.

Вторник, 17 марта

Семи миллионам человек в районе залива Сан-Франциско предписано «укрыться там, где они находятся» и запрещено покидать свои дома за исключением случаев «дел первой необходимости» (покупка продуктов питания, медикаментов и других предметов первой необходимости). Большинство предприятий закрыты. Исключение составляют продуктовые магазины, аптеки, рестораны (только для продажи на вынос и доставки), больницы, заправочные станции, банки.

Четверг, 19 марта

Впервые с начала эпидемии коронавируса не было зарегистрировано ни одного нового случая заболевания в Ухане и провинции Хубэй.

Губернатор Калифорнии Гэвин Ньюсом приказывает всему населению Калифорнии (40 миллионов человек) “оставаться дома”. Жители могут покидать свои дома только для удовлетворения основных потребностей, таких как покупка продуктов питания, поход в аптеку или к врачу, посещение родственников, физические упражнения.

Пятница, 20 марта

Италия сообщает о 6000 новых случаях заболевания и 627 умерших за 24 часа.

В Испании самоизоляция из-за коронавируса приводит к снижению преступности на 50%.

Китай сообщает об отсутствии новых случаев местного коронавируса в течение трех дней подряд. Ограничения ослаблены, возобновляется нормальная жизнь. Теперь весь мир смотрит на Китай. Будет ли вирус распространяться снова?

Штат Нью-Йорк, ныне являющийся центром эпидемии в США (население — 20 миллионов человек), объявляет всеобщее закрытие на карантин. Только важные для жизнеобеспечения предприятия (продовольственные магазины, рестораны с продажей еды на вынос или с доставкой, аптеки и автоматические прачечные) останутся открытыми. Винные магазины? Важные для жизнеобеспечения предприятия!

Понедельник, 23 марта

Наконец — по мнению многих наблюдателей, слишком поздно — Великобритания вводит меры сдерживания. Они менее строгие, чем в Италии, Испании и Франции.

Канцлер Германии Ангела Меркель самостоятельно изолировалась на карантин после того, как вступила в контакт с человеком, у которого тест на коронавирус дал положительный результат.

Вторник, 24 марта

Из всех зарегистрированных случаев заболевания в Испании 12% приходится на работников здравоохранения.

Олимпийские игры в Токио откладываются до 2021 года.

Индия вводит общенациональное закрытие на карантин. Во всем мире три миллиарда человек сейчас находятся в изоляции (на карантине).

Среда, 25 марта

После нескольких недель жестких мер сдерживания китайские власти снимают ограничения на поездки в провинции Хубэй. Для поездки жителям нужно будет получить “зеленый код», предоставляемый системой мониторинга, которая использует приложение AliPay.

В южной части Парижа 16-летняя девушка умирает от COVID-19. У этой девушки не было никаких предшествующих заболеваний.

Четверг, 26 марта

К этому моменту США являются страной с наибольшим числом известных случаев коронавируса в мире.

Опасаясь возобновления эпидемии, Китай запрещает въезд в страну большинству иностранцев.

Пятница, 27 марта

Премьер-министр и министр здравоохранения одной страны, ранее входившей в ЕС, дают положительный результат теста на коронавирус.

Журнал Lancet публикует статью COVID-19 и Национальная служба здравоохранения— “скандал общенационального масштаба”.

В статье Макмайкла и др. (McMichael et al. ) описан 33%-ный показатель летальности среди инфицированных SARS-CoV-2 обитателей учреждения длительного ухода в округе Кинг, штат Вашингтон, США.

Воскресенье, 29 марта

The Guardian публикует статью с вопросом — у американских отрицателей коронавируса «руки в крови»? Эпидемия SARS-CoV-2 — самый большой провал разведки в истории США.

Понедельник, 30 марта

Флаксман и др. (Flaxman S et al.) из Группы реагирования COVID-19 Имперского колледжа публикуют новые данные о возможном истинном числе инфицированных в 11 европейских странах. По их модели получается, что по состоянию на 28 марта в Италии и Испании могли быть инфицированы соответственно 5,9 миллиона и 7 миллионов человек (см. таблицу онлайн). Германия, Австрия, Дания и Норвегия предположительно имеют самые низкие показатели инфицирования (доля инфицированных в населении страны). Эти данные позволяют предположить, что смертность от инфекции COVID-19 в Италии может быть порядка 0,4% (0,16% -1,2%). Более подробную информацию можно найти на странице 53.

Москва и Лагос (21 млн жителей) закрываются на изоляцию.

Кризис COVID-19 заставляет некоторых восточноевропейских политических лидеров задуматься о принятии законодательных актов, наделяющих их чрезвычайными полномочиями. В одном случае был принят закон, продлевающий чрезвычайное положение на неограниченный срок.

SARS-CoV-2 распространяется на борту авианосца США «Теодор Рузвельт». Капитан корабля Бретт Крозье посылает по электронной почте электронное письмо трем адмиралам, которым он подчинен, рекомендуя им дать разрешение на эвакуацию всех моряков, чье присутствие на борту не является необходимым, помещение в карантин всех выявленных заболевших COVID-19 и дезинфекцию корабля. «Мы не на войне. Морякам нет необходимости умирать,” пишет Крозье в своей четырехстраничной служебной записке. Письмо просачивается в СМИ, появляется несколько громких публикаций. Через три дня, 2 апреля, капитана Крозье увольняют со службы. Позже тестирование 94% членов экипажа, состоящего примерно из 4800 человек, выявит около 600 инфицированных моряков, у большинства из которых, около 350, симптомы заболевания отсутствуют.

Среда, 1 апреля

Глава Организации Объединенных Наций предупреждает, что пандемия коронавируса представляет собой “самый тяжелый кризис» в мире со времен Второй мировой войны.

Четверг, 2 апреля

Во всем мире зарегистрировано более миллиона случаев заболевания. Истинное число, вероятно, гораздо выше (см. статью Флаксмана от 30 марта).

Европейские газеты публикуют статьи о том, почему в Германии так мало смертей от COVID-19.

Пятница, 3 Апреля

Некоторые экономисты предупреждают, что безработица может превысить уровень, достигнутый во время Великой Депрессии в 1930-х годах. Хорошая новость: почти все правительства оценивают спасение десятков или сотен тысяч жизней выше, чем предотвращение массированного спада в экономике. Не стало ли человечество более человечным?

Le Monde, самая влиятельная французская газета, указывает на более приземленный побочный эффект эпидемии. Поскольку парикмахерам запрещено работать, состояние окрашенных волос и стрижек будет ухудшаться. Газета прогнозирует, что “через два месяца 90% блондинок исчезнут с лица Земли”.

Суббота, 4 апреля

В Европе есть признаки надежды. В Италии число пациентов в отделениях интенсивной терапии сокращается впервые с начала эпидемии.

Во Франции в отделениях интенсивной терапии находится 6800 пациентов. Более 500 из них были эвакуированы из таких очагов эпидемии, как Эльзас и Большой Париж, в больницы в регионах с меньшим числом случаев заболевания COVID-19. Были использованы специально приспособленные для этого скоростные поезда TGV и самолеты.

юя

Рис. 2 Пациенты в отделениях интенсивной терапии в Италии. 4 апреля их численность снижается впервые с начала эпидемии. Источник: Le Monde

Ломбардия решает, что с воскресенья 5 апреля все должны носить маски или платки/шарфы. Супермаркеты должны предоставлять своим покупателям перчатки и водно-спиртовой гель.

Один итальянский политик, менее склонный прислушиваться к научным рассуждениям, как и некоторые его коллеги в США и Бразилии, просит открыть церкви на Пасху (12 апреля), заявляя, что “одной науки недостаточно: добрый Бог тоже необходим”. Heureux les simples d’esprit, как сказали бы французы [прим.перев.: здесь имеется в виду «Блаженны нищие духом», но simples d’esprit — это еще и слабые разумом ].

Воскресенье, 5 Апреля

Главный хирург США предупреждает страну, что на следующей неделе она столкнется с «ситуацией Перл-Харбора«.

США — новый эпицентр эпидемии COVID-19. Ко времени написания этого текста (5 апреля) было зарегистрировано более 300 000 случаев заболевания и почти 10 000 умерших. Почти половину из них дали штаты Нью-Йорк и Нью-Джерси.

Вторник, 7 апреля

В Италии, Великобритании и Германии улучшается качество воздуха — снижаются уровни углекислого газа и диоксида азота. Будет ли при ретроспективном анализе нынешнего карантина выявлено меньше случаев астмы, сердечных приступов и заболеваний легких?

Среда, 8 апреля

Япония объявляет чрезвычайное положение, Сингапур вводит частичное закрытие на карантин.

В Ухане разрешены поездки впервые с тех пор, как город был полностью закрыт 76 дней назад.

Четверг, 9 апреля

Министры финансов ЕС согласовывают общий план срочных мер по ограничению воздействия пандемии коронавируса на европейскую экономику. Еврогруппа достигает договоренности о плане мер поддержки на сумму более 500 млрд. евро для стран, наиболее затронутых эпидемией.

Пассажирские авиаперевозки сократились более чем на 95%. Сколько из 700 авиакомпаний переживут следующие несколько месяцев? Окажутся ли сформированы наши будущие привычки в отношении путешествий нынешним прекращением международных авиаперелетов?

Эпидемия разоряет американскую экономику. Более 16 миллионов американцев за последние 3 недели подали запрос на получение пособия по безработице.

Пятница, 10 апреля

Лечение COVID-19 за один доллар в день? Британские, американские и австралийские исследователи подсчитали, что это действительно может стоить всего от 1 до 29 долларов на одного пациента за один день лечения. Они рассуждают следующим образом (см. также в нашей книге главу о лечении стр. 161): «перепрофилирование» существующих препаратов для лечения COVID-19 жизненно важно для снижения смертности и борьбы с пандемией. Уже выявлено несколько перспективных препаратов, которые находятся на различных стадиях клинических испытаний по всему миру. В их числе ремдесивир (противовирусное средство, которое ранее испытывалось против лихорадки Эбола, но оказалось неэффективным), лопинавир/ритонавир (применяется для лечения ВИЧ) и гидроксихлорохин. Если лечение продемонстрирует эффективность, то “быстрое, массовое его предоставление по доступной цене будет иметь важное значение для обеспечения равных возможностей и доступа, особенно среди стран с низким и средним уровнем дохода”, пишут авторы.

Подробная информация: минимальные затраты на производство оценивались в $0,93 на суточную дозу для ремдесивира, $1,45 на суточную дозу для фавипиравира, $0.08 / сут. для гидроксихлорохина, $0.02 / сут. для хлорохина, $0.10/сут. для азитромицина, $0.28/сут. для лопинавира/ритонавира, $0,39 / сут. для софосбувира / даклатасвира и $1,09 / сут. для пирфенидона. Затраты на производство варьировались от $0,30 до $31 за курс лечения (10-28 дней).

Hill A, Wang J, Levi J, Heath K, Fortunatk J. Minimum costs to manufacture new treatments for COVID-19. (Минимальные затраты на производство новых средств лечения COVID-19) J Virus Erad 2020. Полнотекстовая версия: http://viruseradication.com/journal- details/Minimum_costs_to_manufacture_new_treatments_for_COVID-19/

Сообщение от вашего мобильного телефона: “вы контактировали с кем-то, у кого был положительный результат теста на коронавирус.” Google и Apple объявляют, что они разрабатывают систему отслеживания коронавируса в iOS и Android. Эти совместные усилия позволят использовать технологию Bluetooth для создания сети добровольного отслеживания контактов. Официальные приложения от государственных органов здравоохранения получат широкий доступ к данным, хранящимся на телефонах, которые были в непосредственной близости друг от друга (Джордж Оруэлл переворачивается в гробу). Если пользователи сообщают, что им был поставлен диагноз COVID-19, система будет предупреждать людей, которые находились в тесном контакте с инфицированным человеком.

Испания открывает для себя COVID Reference. В течение 24 часов более 15 000 человек скачивают PDF-файл испанского издания. Единственное объяснение: некая огромная медиаплатформа вывесила ссылку на нашу книгу. Кто-нибудь знает, кто это сделал?

юяРис. 3. Данные Google Analytics для www.CovidReference.com на 10 апреля. В какой-то момент сайт одновременно посещали более 500 человек, в основном из Испании.

Суббота, 11 апреля

Более чем в 400 из 700 учреждений долговременного ухода (по-французски EHPAD , от Etablissement d’Hébergement pour Personnes Agées Dépendantes — Учреждения для проживания несамостоятельных престарелых) в регионе Большого Парижа (население 10 млн. человек) отмечены случаи COVID-19.

В Италии 110 врачей и около 30 других работников больниц умерли от COVID-19, половина из них — медсестры.

Воскресенье, 12 апреля

Пасха 2020 года. Италия сообщает о 361 новых случае смерти, что является самым низким показателем за последние 25 дней, в то время как Испания сообщает о 603 случаях смерти, что более чем на 30% меньше, чем на пике за 10 дней до этого.

юя

Рис. 4. Число случаев смерти от COVID-19 за сутки в Италии (красный цвет) и Испании (синий цвет).

В Великобритании зафиксировано самое высокое число умерших за сутки — почти 1000 человек. Число зарегистрированных случаев смерти, связанных с COVID-19, уже превышает 10 000. Как и во многих других странах, истинные цифры могут быть несколько выше из-за занижения числа людей, умирающих в домах престарелых.

Число случаев смерти, связанных с COVID-19, в Соединенных Штатах переваливает за 22 000, а число случаев заболевания достигает 500 000. В Нью-Йорке есть признаки того, что пандемия, возможно, приближается к своему пику.

Понедельник, 13 апреля

Пандемия COVID-19 делает явным плохое управление, и не только в Бразилии. Французская газета Le Monde раскрывает, из чего это складывается ингредиенты: отрицание реальности, поиск козла отпущения, повсеместное присутствие в средствах массовой информации, вытеснение несогласных голосов, политический подход, изоляционизм и краткосрочное видение перед лицом величайшей проблемы здравоохранения за последние десятилетия. Кто виноват?

Эммануэль Макрон объявляет о продлении на месяц срока карантина во Франции. Только в понедельник 11 мая детские сады, начальные и средние школы будут постепенно открываться, но учреждений высшего образования это не коснется. Кафе, рестораны, гостиницы, кинотеатры и другие развлекательные заведения будут по-прежнему закрыты и после 11 мая.

Вторник, 14 апреля

Австрия — первая европейская страна, которая ослабляет меры изоляции. Она открывает автомобильные и велосипедные мастерские, автомойки, магазины строительных материалов, магазины товаров для домашних мастеров (DIY) и садовые центры (независимо от размера), а также небольшие дилерские центры с площадью торгового зала менее 400 квадратных метров. Эти магазины обязаны обеспечить, чтобы в зале находилось не более одного покупателя на 20 кв.м. В одной только Вене сегодня разрешено открыть 4600 магазинов. Время работы ограничено с 7.40 утра до 7 вечера. Дорожная карта на ближайшие недели и месяцы:

  • 1 мая: снова открываются все магазины, торговые центры и парикмахерские (см. также запись от 3 апреля, стр. 32).
  • 15 мая: Другие предприятия сферы обслуживания, такие как рестораны и отели, остаются закрытыми по крайней мере до середины мая.
  • 15 мая или позже: возможно возобновление занятий в школах.
  • Июль: возможна – но маловероятна — организация всякого рода мероприятий (спорт, музыка, театр, кино и т. д.).).

Обязательно ношение маски во время посещения магазинов и поездок в общественном транспорте.

Международный валютный фонд (МВФ) прогнозирует в 2020 году сокращение глобального ВВП на 3%. Не исключена возможность еще более жестокого падения в 2021 году. Экономический спад — возможно, самый сильный со времен Великой депрессии 1929 года — не обойдет стороной ни один континент. В условиях рецессии, подобной которой в мирное время не бывало уже почти столетие, страны еврозоны, Великобритания и Соединенные Штаты могут столкнуться с сокращением экономической активности на величину от 5,9% до 7,5%. Экономика Китая, как ожидается, вырастет примерно на 1%.

США: CDC (Centers for Disease Control and Prevention — центр по контролю и профилактике заболеваний) сообщает, что более 9000 медицинских работников заразились COVID-19 и по меньшей мере 27 умерли. Их средний возраст был равен 42 годам, и 73% из них составляли женщины. Наиболее часто случаи смерти отмечались среди медработников в возрасте ≥65 лет.

Среда, 15 апреля

Филипп Анфинруд и Валентин Стадницкий из Национального института здравоохранения, Бетесда, сообщают об эксперименте с рассеянным светом лазера, в котором были визуализированы капли, образующиеся при разговоре, и их траектории. Они обнаружили, что когда испытуемый произносит: “Будьте здоровы”, образуются многочисленные капли размером от 20 до 500 мкм. Когда та же самая фраза произносится три раза через слегка увлажненную махровую салфетку, прикрывающую рот говорящего, количество вспышек (капель) остается близким к фоновому уровню. Отснятое видео подкрепляет рекомендацию носить маски в общественных местах. Авторы также обнаружили, что количество вспышек (капель) увеличивается с увеличением громкости речи. Новый месседж для миллиардов людей, попавших в эпидемию КОВИД-19: говорите тише! Anfinrud P, Stadnytskyi V, Bax CE, Bax A. Visualizing Speech-Generated Oral Fluid Droplets with Laser Light Scattering. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294341. Полнотекстовая версия: https://doi.org/10.1056/NEJMc2007800

Пятница, 17 апреля

Луис Инасиу Лула да Силва, бывший президент Бразилии, говорит, что нынешний президент с его безответственным подходом к ситуации с коронавирусом ведет Бразилию “на бойню «. В интервью The Guardian Лула говорит, что «пещерный» бразильский лидер рискует повторить ужасные сцены, разыгрывающиеся в Эквадоре, где семьи вынуждены выбрасывать трупы своих близких на улицы.

На французском авианосце «Шарль де Голль» 17 апреля была подтверждена массовая эпидемия. Из 1760 моряков 1046 (59%) дали положительный результат теста на SARS-CoV-2, у 500 (28%) наблюдались симптомы заболевания, 24 моряка (1,3%) были госпитализированы, 8 получали кислородную терапию и один находился в реанимации.

Суббота, 18 апреля

Care England, крупнейший представительный орган домов престарелых в Великобритании, предполагает, что от COVID-19 могли умереть до 7500 проживающих в этих учреждениях. Это больше, чем 1400 — число случаев смерти по оценкам правительства.

В Италии от COVID умер 131 врач.

В одной только Каталонии диагноз COVID-19 поставлен или подозревается у примерно 6 615 сотрудников больниц и еще 5 934 человека в домах престарелых.

Воскресенье, 19 Апреля

юя

Рисунок 5. Число случаев смерти от COVID-19 за сутки в Германии (зеленый цвет) и Великобритании (черный цвет).

Понедельник, 20 апреля

Впервые в истории цена West Texas Intermediate (WTI) — базовая цена на американскую нефть — опускается ниже $0. По некоторым контрактам она упала до минус 37 долларов (-34 евро). После почти двухмесячного непрерывного обвала нефтяного рынка эта парадоксальная ситуация стала результатом пандемии COVID-19, которая привела к падению спроса на 30%. Поскольку нефтяные скважины продолжают давать нефть, ее негде хранить, и инвесторы готовы платить, чтобы избавиться от нее.

юяИсточник: Pixabay

В Германии отменяется Октоберфест. Культовый пивной фестиваль, неофициально называемый Die Wiesn, т.е. «луг», привлекает около 6 миллионов посетителей со всего мира. Он продолжается более двух недель в сентябре/октябре; в палатках с длинными деревянными столами люди наслаждаются традиционной едой, танцами, пивом и костюмами. Потери для города Мюнхена оцениваются примерно в один миллиард евро.

Эпидемиология

Бернд Себастьян Кампс

В декабре 2019 года несколько пациентов из города Ухань, Китай, заболели вирусной пневмонией с развитием дыхательной недостаточности, по симптомам это напоминало эпидемию SARS в 2003 (WMHC 2019, www.SARSReference.com). В начале января 2020 года из бронхоальвеолярного лаважа заболевших был выделен новый вирус, который является бетакоронавирусом (Zhou 2020). Между первым выявлением вируса и временем написания этого текста (19 апреля) вирус распространился по всему миру. Более 2,3 миллионов человек заразилось и более 160000 — умерло.

В этой части мы обсудим:

  • пути распространения SARS-CoV-2;
  • естественную эпидемию COVID-19 и Эпидемию 2.0;
  • карантин и оценки его действенности;
  • характеристики эпидемий в отдельных регионах;
  • выход из карантина;
  • ‘COVID паспорт’;
  • вторая волна эпидемии.

Распространение

Распространение от человека к человеку

Распространение коронавирусов происодит воздушно-капельным, фекально-оральным путем или через фомиты (фомит — это любой неодушевленный предмет, который при загрязнении или воздействии инфекционных агентов, таких как вирус, может передавать заболевание другому человеку, например, кнопки лифта, краны в туалетах и т. д.). Предполагается, что SARS-CoV-2 распространяется главным образом через контакт от человека к человеку через респираторные капли, образующиеся при кашле и чихании. Пока неясно, как и в какой степени другие пути передачи являются эпидемиологически значимыми.

Передача SARS-CoV-2 от человека к человеку возможна в течение нескольких недель. Неизвестно, является ли тяжесть симптомов показателем контагиозности. Даже бессимптомные люди могут передавать вирус, и существенная доля вторичной передачи, как полагают, происходит до начала заболевания. Тем не менее, в отчете по одному случаю, не было свидетельства передачи вируса 16-ти тесным контактам, среди которых было 10 контактов с высоким риском от пациента с мягким течением болезни и положительными результатами 18 дней после постановки ему диагноза (Scott 2020). Вирус SARS-CoV-2 является высоко-контагиозным с базовым количеством репродукции R около 2,5. (Chan 2020, Tang B 2020, Zhao 2020). [R это среднее число инфекций, которое может вызвать один случай в течение инфекционного периода среди простого, неинфицированного населения.] Средний инкубационный период составляет около 5-ти дней (Li 2020, Lauer 2020). Серийный интервал COVID-19, определяемый как продолжительность времени между первичным пациентом с начальными симптомами и вторичным пациентом с начальными симптомами — оценивается в интервале от 5 до 7,5 дней (Cereda 2020). Вопрос о фомитах до сих пор остается темой общего беспокойства. Одно исследование (van Doremalen 2020) показало, что вирус можно распознать как аэрозоль (в воздухе) в течении трех часов, до 4-х часов на меди, до 24 часов на картоне и до 2-х – 3-х дней на пластике и нержавеющей стали. Поэтому, настоятельный совет – регулярное и тщательное мытье рук. Похоже, что передача SARS-CoV-2 не снижается в теплых и влажных условиях (Luo 2020). Тем не менее, в одном из исследований предполагается, что высокая температура и относительно высокая влажность могут снизить передачу COVID-19 (Wang 2020). До сих пор не ясно, замедлится ли рост эпидемии в Европе и Северной Америке летом 2020 года и до какой степени.

Внутрибольничное распространение инфекции

Больницы, по-видимому, являются благоприятной средой для распространения вируса SARS-CoV-2. В некоторых случаях больницы могут являться основными носителями COVID-19, так как они быстро заселяются инфицированными пациентами, облегчая передачу инфекции неинфицированным пациентам (Nacoti 2020). В течение первых 6 недель эпидемии в Китае, методом тестирования на наличие нуклеиновых кислот было подтверждено 1716 случаев среди работников здравоохранения, и по меньшей мере 5 из них умерли (0,3%) (Wu 2020). В одном исследовании сообщается, что вирус широко распространялся в воздухе и на поверхностях предметов как в отделениях интенсивной терапии, так и в отделениях общего профиля, что подразумевает потенциально высокий риск заражения для медицинского персонала. Заражений было больше в отделениях интенсивной терапии. Вирус был обнаружен на полу, компьютерных мышах, мусорных баках, поручнях кроватей больных, а также в воздухе примерно в 4 метрах от пациентов (Guo 2020 Вирус также был обнаружен на унитазах и раковинах, позволяя, таким образом, предположить, что выделение вируса в кале может быть потенциальным путем передачи (Young 2020, Tang 2020). Тем не менее, большинство этих исследований оценивали только вирусную РНК. Еще неизвестно, во всех ли образцах содержится жизнеспособный вирус. Хотя внутрибольничное распространение вируса хорошо документировано, соответствующие меры контроля внутрибольничной инфекции могут предотвратить внутрибольничную передачу SARS-CoV-2 (Chen 2020). Это было наглядно продемонстрировано на примере 60-тилетней женщины, которая 25 декабря 2019 года поехала в Ухань, вернулась в Иллинойс 13 января 2020 года и передала SARS-CoV-2 своему мужу. Хотя оба они были госпитализированы в одно и то же учреждение и имели сотни (n = 348) контактов с медработниками, никто не заразился (Ghinai 2020). Тем не менее, работа в отделении повышенного риска, сверхурочные часы работы и неоптимальная гигиена рук после контакта с пациентами — все это было связано с повышенным риском заражения у работников здравоохранения (Ran 2020). Один раз во время ранней эпидемии в марте 2020 года, около половины из 200 случаев на Сардинии пришлось на больницы и медработников других лечебных заведений. В конце марта, данные заразившегося медицинского персонала в Испании и Италии составляли 12% и 8%. Вопрос о повсеместном ношении масок в больницах остается спорным. Самое основное может заключаться в том, чтобы дать медицинским работникам уверенность в принятии и применении превентивных мер (Klompas 2020). На 18 апреля, 130 врачей умерло в Италии (около половины из них были семейными врачами), 23 в Испании и еще неизвестное количество во Франции.

Переливание

После скрининга 2430 доноров в режиме реального времени (1,656 тромбоцитов и 774 цельной крови), авторы из Уханя обнаружили образцы плазмы положительные на вирусную РНК у 4-х бессимптомных доноров (Chang 2020). Остается неясным означает ли обнаруживаемая РНК контагиозность. В Корейском исследовании, семь бессимптомных доноров крови были позднее идентифицированы как случаи Ковид-19. Никто из 9-ти получателей тромбоцитов или переливания красных кровяных клеток не получил с положительного результата тестирования на SARS-CoV-2RNA (Kwon 2020). Требуется большее количество данных прежде чем мы сможем заключить, что передача через переливание не является вероятной.

Учреждения длительного ухода

Учреждения длительного ухода являются местами с высоким риском инфекционных заболеваний дыхательных путей. В учреждении с квалифицированным сестринским уходом в округе Кинг, штат Вашингтон, США, 167 случаев COVID-19 были диагностированы менее чем за три недели после выявления первого случая: 101 житель, 50 медицинских работников и 16 посетителей (McMichael 2020) (Таблица 1). Среди жителей (средний возраст 83 года), смертность составила 33.7%. Основные хронические заболевания включали гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек, сахарный диабет, ожирение и легочные заболевания. Исследование показывает, что, попадая в учреждение длительного ухода, SARS-CoV обладает потенциалом быстрого и широкого распространения.

Таблица 1. Вспышка COVID в учреждении длительного ухода

 

Жители (N = 101)

Медперсонал (N = 50)

Посетители (N = 16)

Средний возраст (промежуток)

83 (51-100)

43.5 (21-79)

62.5 (52-88)

Женщины (%)

68.3

76

31.2

Госпитализировано (%)

54.5

6.0

50.0

Умерло (%)

33.7

0

6.2

Основные хронические заболевания (%)

   

Гипертония

67.3

8.0

12.5

Сердечные заболевания

60.4

8.0

18.8

Почечные заболевания

40.6

0

12.5

Сахарный диабет

31.7

10.0

6.2

Ожирение

30.7

6.0

18.8

Легочные заболевания

31.7

4.0

12.5

Круизные лайнеры и авианосцы

Круизные лайнеры перевозят большое количество людей в ограниченном пространстве. 3 февраля 2020 года на круизном корабле «Алмазная принцесса» было зарегистрировано 10 случаев заболевания COVID-19. В течение 24 часов больные пассажиры были изолированы и удалены с корабля, а остальные пассажиры были помещены в карантин на борту. Со временем более 700 из 3700 пассажиров и членов экипажа дали положительный результат (~ 20%). Одно исследование предположило, что без каких-либо вмешательств 2920 человек из 3700 (79%) были бы заражены (Rocklov 2020). Также исследование показало, что ранняя эвакуация всех пассажиров 3 февраля составила бы только 76 инфицированных. Сегодня все круизные лайнеры находятся в портах во всем мире, их будущее неопределенно. Перевозка на водном транспорте большого количества людей из одного места в другое может прекратить такую модель бизнеса на годы. Большие военно-морские суда также незащищены от крупных вспышек. Во время эпидемии на авианосце USS Теодор Рузвельт в конце марта около 600 моряков из 4800 человек команды были заражены SARS-CoV-2 (см. также запись на временной шкале от 30 марта); около 60% не проявляли симптомов. Один действующий моряк умер 17 апреля (Новости USNI). На французском авианосце Шарль-де-Голль 17 апреля была подтверждена массовая эпидемия. Из 1760 моряков — 1 046 (59%) показали положительный результат на SARS-CoV-2, 500 (28%) имели симптомы, 24 (1,3%) моряка были госпитализированы, 8 — на кислородной терапии и один в реанимации.

Передача вируса во время карантина

Кажется, что в условиях строгого карантина (когда население не может покидать своего жилья, и при наличии разрешении ходить только на работу и закупать необходимые продукты питания, передача вируса происходит в основном в местах скопления людей и/или людей работающих близко друг от друга:

  • в больницах
  • в учреждениях длительного ухода
  • в тюрьмах
  • на авианосцах и других военных судах

Пандемия

Естественная Пандемия

Эпидемия COVID-19 началась в Ухане, в провинции Хубэй, Китай, и распространилась в течение 30 дней от Хубэй до остальной части материкового Китая, в соседние страны (в частности, в Южную Корею, Гонконг и Сингапур) и на запад, в Иран, Европу и американский континент. Первые крупные вспышки произошли в регионах с холодными зимами (Ухань, Иран, Северная Италия, регион Эльзас во Франции). Сто или даже 50 лет назад, пандемия COVID-19 следовала бы своим естественным ходом. При уровне смертности около 0,5% COVID-19 в глобальном масштабе привел бы к 7,0 миллиардам инфекций и 40 миллионам смертей в течение первого года (Patrick 2020). Пик смертности (ежедневная смертность) наблюдался бы приблизительно через 3 месяца после начала локальных эпидемий. Согласно одной модели, 80% населения США (около 260 миллионов человек) заразились бы этой болезнью. Из них 2,2 миллиона умерло бы, в том числе от 4% до 8% американцев старше 70 лет (Ferguson 2020). Некоторые политики всерьез рассматривали такой сюжет «Пандемия 1.0», рассуждая о преимуществах того, чтобы «выпустить вирус на свободу не принимая никаких мер»:

  • Страна избежала бы такого драматического экономического спада, который кажется неизбежным в странах и штатах, выбравших строгие меры сдерживания (Италия, Испания, Франция, Калифорния, Нью-Йорк и многие другие).
  • Через три месяца 70-ти процентов населения получили бы иммунизацию от дальнейших вспышек инфекции (через заражение SARS-CoV-2) и население смогло бы встретить следующий зимний сезон более спокойно. (Как долго продлился бы такой приобретенный иммунитет? Может быть всего несколько лет. См. гл. «Иммунология», стр. 89).

В середине марта 2020 года, премьер-министр страны, входящей в состав ЕС, ввел понятие «коллективного иммунитета» в качестве решения проблемы эпидемии, с которой уже почти столкнулась его страна. Шоковая терапия: при заражении вирусом подавляющего большинства населения, разовьется коллективный иммунитет, что позволит избежать эпидемий коронавируса в ближайшем будущем. Цифры были ужасными. При чуть более 66 миллионах жителей около 40 миллионов человек были бы инфицированы, от 4 до 6 миллионов серьезно заболели, а 2 миллиона оказались бы в реанимации. Около 400 000 британцев погибли бы. Премьер-министр спрогнозировал: «Многие семьи потеряют своих близких раньше времени».

Пандемия 2.0: Карантин

К счастью, на данный момент мир спасен от свободно циркулирующего SARS-CoV-2. В конце концов, человечество может изменить климат, так почему же оно не может изменить ход пандемии? Хотя экономисты предупреждали, что уровень безработицы может превысить времена Великой депрессии 1930-х годов, почти все правительства оценили экономию сотен тысяч человеческих жизней выше массовой экономической рецессии. Сначала в Китае, шесть недель позднее в Италии и еще через неделю в большинстве западно-европейских стран, начался беспрецендентный эксперимент гигантских размеров: приказ отправиться на карантин целым нациям. В Италии и Испании людям приказали оставаться дома, за исключением «необходимой деятельности» такой как (покупка еды, лекарств и других необходимых вещей), а также походов в больницу или на работу. Итальянцам было приказано оставаться дома даже в популярный день Паскетты, «Маленькой Пасхи», когда люди обычно стекаются в деревню, чтобы устроить пикник с семьей и друзьями. Итальянцам даже не разрешалось переходить из одной деревни в другую.

Результаты карантина

Результат карантинных мер можно измерить количеством

  • Людей зараженных SARS-CoV-2
  • Приемов в больницах
  • Пациентов попавших в реанимацию
  • Смертей

Количество инфекции

Ежедневные сообщения о недавно диагностированных пациентах, инфицированными SARS-CoV-2, стало ритуалом во многих странах. Эти цифры действительно являются показателем развития национальной эпидемии и последствий мер карантина. Тем не менее, эти данные не отражают истинного количества заражений. Чтобы узнать настоящее количество, необходимо проверить всю популяцию, что, конечно, нецелесообразно. Наилучшие оценки могут быть сделаны только путем математического моделирования. Удивительно, но первые точные модели эпидемии в Европе показали, что зарегистрированные случаи COVID-19 представляют только часть истинно инфицированных. Согласно модели, основанной на наблюдаемых смертях в 11 европейских странах, настоящее число заражений было намного выше зарегистрированных случаев (Flaxman 2020). Согласно модели от 28 марта, в Италии и Испании, 5.9 миллионов и 7 миллионов человек могли быть заражены SARS-CoV-2 соответсвенно (Таблица 2). Германия, Австрия, Дания и Норвегия имели бы самые низкие уровни заражения (соотношение зараженного населения). Если эти предположения оправдаются, настоящее количество случаев превысит зарегистрированные случаи на 28 марта (Италия: 92,472; Испания: 73,235; Франция: 37,575) на два порядка. Данные предоставленые Флаксманом и др. немедленно заставляют кого-нибудь произвести «кухонную эпидемиологию». Во-первых, если 28 марта число зараженных людей в Италии составляло около 6 миллионов (с вероятным интервалом от 2 до 15 миллионов), и если предположить, что через 18 дней общее число смертей в Италии было около 30 000 (официальная цифра зарегистрированных смертей на 15 апреля составляла 21 645), смертность от инфекции COVID-19 в Италии могла бы быть в пределах 0.5% (0.19%-1.6%). Второе: если в конце марта около 60% всех смертей в Италии было зарегистрировано в Ломбардии, 60% из 6 миллионов прогнозируемых итальянских инфекций SARS-CoV-2 — 3,6 миллиона — произошли бы в регионе с населением 10 миллионов. Более того, 20% всех смертей в Италии были зарегистрированы только в провинции Бергамо, население которой составляет 1,1 миллиона человек. Исследования серопревалентности скоро рассортируют эти цифры.]

Таблица 2. Оценка всего инфицированного населения на 28 марта 2020

Количество смертей по странам на 28 Maрта

% инфицированного населения*

Инфицированное население*

Австрия

68

1.1% (0.36%-3.1%)

96,800

(31,680-272,800)

Бельгия

353

3.7% (1.3%-9.7%)

425,500

(149,500-1,115,500)

Дания

65

1.1% (0.40%-3.1%)

63,800

(23,200-179,800)

Франция

2,314

3.0% (1.1%-7.4%)

2,010,000

(737,000-4,958,000)

Германия

433

0.2% (0.28%-1.8%)

166,000

(232,400-1,494,000)

Италия

10,023

9.8% (3.2%-26%)

5,919,200

(1,932,800-15,704,000)

Норвегия

23

0.41% (0.09%-1.2%)

21,600

(4,860-64,800 )

Испания

5,982

15% (3.7%-41%)

7,035,000

(1,735,300-19,229,000)

Швеция

105

3.1% (0.85%-8.4%)

316,200

(86,700-856,800)

Швейцария

264

3.2% (1.3%-7.6%)

275,200

(111,800-653,600)

Великобритания

1,019

2.7% (1.2%-5.4%)

1,798,200

(799,200-3,596,400)

*означает (95% вероятный интервал)

Источник данных: Flaxman S et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 13: Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries. 30 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77731

Поступления в отделения интенсивной терапии (в реанимацию)

Достоверным показателем эпидемической тенденции является количество людей, проходящих лечение в отделениях интенсивной терапии. Во Франции число новых случаев госпитализации в ОИТ достигло максимума 1 апреля (Рисунок 1), в то время как дневная вариабельность у людей, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии (баланс между поступлениями и выходами из отделений интенсивной терапии; Рисунок 2), стали отрицательными одной неделей позже.

юя

Рисунок 1. Количество новых дневных поступлений с COVID-19 в реанимацию (ось — y: Новые поступления в реанимацию)Источник: Pandémie de Covid-19 en France, Wikipedia.

юя

Рисунок 2. Дневная вариабельность в количестве людей в реанимации с COVID-19 (ось — y: Динамика количества случаев реанимации)Источник: Pandémie de Covid-19 en France, Wikipedia.

Смертность

Случаи бессимптомной инфекции остаются незамеченными. Даже случаи c легкими или умеренными симптомами могут остаться незамеченными. Но смерть — никогда. Следовательно, уровень смертности отражает реальность эпидемии COVID-19 лучше, чем число людей, заразившихся SARS-CoV-2. На рисунках 3 и 4 показано число смертей в Италии и Испании с 4 марта по 19 апреля. Однако это лишь неполные данные, и вскоре эти цифры возрастут. (На 10%, 30%, 50% или больше? Никто не знает.) В Италии, особенно в наиболее пострадавших северных регионах, определенное число людей умерло дома и не фигурировало в официальной статистике. В Испании многие муниципалитеты отметили чрезмерно высокую смертность, не отраженную в национальных показателях. Во Франции, как и в других странах, первоначально не учитывались случаи смерти в учреждениях длительного ухода.

На рис. 3 показано, что число смертей в сутки уменьшается примерно через три недели после введения карантинных мер (Италия: 8/10 марта; Испания: 14 марта).

юя

Рисунок 3. Смертность от коронавируса в Италии и Испании с 4 марта по 19 апреля. Источник: worldometers.info, Центр системных исследований и проектирования (CSSE) Университета Джонса Хопкинса

Страны и континенты

23 января в Китае был введен первый в истории страны жесткий карантин. Европейские страны последовали его примеру через 6 недель. Удивительно, но практически ни одна европейская страна не была действительно готова к эпидемии COVID-19, хотя все могли наблюдать за происходящим в Китае более месяца. В конце концов европейские страны все же ввели ограничительные меры, но не такие строгие, как в Китае, и сделали это недостаточно быстро. В некоторых странах карантин вступал в силу в течение нескольких дней (Италия), в то время как в других странах продолжали работать все линии метрополитена, и многие люди в счастливом неведении выходили на пробежку по улицам (Париж, Франция). Поэтому с самого начала было ясно, что в случае европейской эпидемии коэффициент заражения и смертности снизится на несколько дней или недель позже, чем в Китае. В следующих пунктах кратко излагаются отличительные особенности эпидемий в некоторых странах.

Китай

Общенациональному распространению вируса по всем провинциям Китая в январе 2020 года способствовали путешественники, уехавшие из Уханя перед китайским Праздником Весны (Zhong 2020). Начиная с 23 января Китай ввел карантин для населения Уханя, а затем и всей провинции Хубэй. Это поразительное достижение, о котором не смели мечтать даже специалисты: впервые в истории человечества удалось обуздать эпидемию, вызванную крайне заразным вирусом (Lau 2020). Подобное введение режима строгой изоляции людей в зонах повышенного риска заражения в настоящее время совершенствуется по всему миру, и каждая страна вводит свои собственные более или менее эффективные меры.

На рисунке 6 представлены доказательства того, что за четыре недели после введения карантина в Ухане благодаря строгим ограничительным мерам удалось обуздать атипичную пневмонию SARS-CoV-2. На рисунке показаны эпидемические кривые COVID-19, отражающие ситуацию в Китае. Синим цветом обозначено количество лабораторно-подтвержденных случаев заболевания в конкретный день на момент появления симптомов, а оранжевым – на момент публикации отчета. Эти данные были собраны 20 февраля 2020 года, через четыре недели после введения ограничительных мер, которые включали изоляцию почти 60 миллионов человек в провинции Хубэй, а также ограничения на передвижения для сотен миллионов китайских граждан. Синие столбики показывают, что (1) темпы роста эпидемии сильно возросли с 10 по 22 января, (2) количество зарегистрированных случаев заболевания (по дате появления симптомов) достигло пика и держалось на стабильно высоком уровне в период с 23 по 28 января и (3) впоследствии неуклонно снижалось (за исключением всплеска, отмеченного 1 февраля). Исходя из этих данных, мы можем ожидать снижения числа зарегистрированных случаев заболевания примерно через три недели после введения строгих ограничительных мер.

юя Рисунок 6. Вспышка вируса в Китае в январе-феврале 2020 года. Эпидемические кривые лабораторно подтвержденных случаев COVID-19 по дате появления симптомов и дате публикации отчета от 20 февраля 2020 года для всего Китая. Внесены изменения в соответствии с данными из доклада совместной миссии ВОЗ и Китая по коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19). 16-24 февраля 2020 года. https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who- china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19)

Через три месяца после начала эпидемии китайские власти начали отменять ограничения на перемещения, постепенно восстанавливая нормальную жизнь даже в самых пострадавших провинциях. При исследовании случаев, зарегистрированных до 11 февраля, было выявлено, что среди 44 672 подтвержденных случаев заболевания 86,6% зараженных являются людьми в возрасте 30-79 лет, 74,7% случаев диагностированы в Хубэе, а 80,9% считаются легкими (Wu 2020). Среди подтвержденных случаев заболевания в общей сложности зарегистрировано 1023 случая летального исхода, при этом общий показатель летальности составил 2,3%. Опыт показал, как карантин и ограничения на передвижения определили исход первой китайской эпидемии. Согласно одному из предполагаемых вариантов развития событий, без запрета на въезд и выезд в Ухане к 19 февраля, 50-му дню эпидемии, было бы зарегистрировано 744 000 случаев заболевания (Tian 2020). Только с введением данного запрета число таких случаев сократилось бы до 202 000.

Ломбардия и Италия

Италия была первой европейской страной, пораженной этой пандемией. Полный анализ генома изолятов SARS-CoV-2 позволяет предположить, что вирус завозили в страну неоднократно (Giovanetti 2020). Хотя первый местный случай заболевания был диагностирован только 20 февраля, сила вспышки также указывает на то, что вирус распространялся в течение нескольких недель, возможно, начиная уже с 1 января (Cereda 2020). Жители Милана помнят, как еще в середине января обсуждали участившиеся случаи пневмонии (Дарио Бароне, в личной беседе). До сих пор неясно, почему эпидемия приняла такой драматический оборот в северной части Италии, особенно в Ломбардии, в то время как другие области, особенно южные провинции, по большей части избежали этой участи. Возможно, одним из самых громких событий стал футбольный матч Лиги чемпионов между «Аталантой» (Бергамо) и «Валенсией», состоявшийся 19 февраля на стадионе «Сан-Сиро» в Милане. Сорок четыре тысячи болельщиков из Италии и Испании стали свидетелями того, как итальянская команда одержала победу со счетом 4:1. Общественный транспорт из Бергамо в Милан и обратно, возгласы, которые были слышны еще много часов спустя, а также последующие празднества в бесчисленных барах некоторые наблюдатели называли не иначе как «биологическая бомба» коронавируса. Подтверждение этому предположению можно найти в недавнем исследовании, в котором с помощью лазерного рассеяния света были визуализированы капли ротовой жидкости, образующиеся в процессе речи (Anfinrud 2020). Исследование показало, что количество мелких и крупных капель ротовой жидкости увеличиваются с громкостью речи. При постоянных громких криках, которые были бы логичны во время первого квалификационного матча за место в четвертьфинале Лиги чемпионов, предположительно образуется такое же количество капель ротовой жидкости, как и при кашле (Chao 2020). Как можно было упустить начало такой важной эпидемии? Тревожных знаков было достаточно, однако понять, о чем они предупреждают, оказалось непросто. Во время ежегодного сезона гриппа смерти пожилых людей от COVID-19 легко можно было принять за смерти от гриппа. На противоположном конце возрастного спектра, среди наиболее социально активной возрастной группы – молодежи, толпящейся в барах, ресторанах и на дискотеках, – быстро распространяющийся SARS-CoV-2 не вызвал бы опасных для жизни симптомов. Прежде чем вспыхнуть, эпидемия по крайней мере месяц набирала обороты.

Испания

Испания в настоящее время является европейской страной с самым высоким числом зарегистрированных и прогнозируемых случаев заболевания (Flaxman 2020). Наиболее пострадавший от эпидемии регион – автономное сообщество Мадрид, где по состоянию на середину апреля зарегистрировано 28% подтвержденных случаев заболевания. К счастью, крупнейший в мире технологический конгресс Mobile World Congress в Барселоне, запланированный на 24-27 февраля, был отменен за две недели до назначенной даты, хотя органы здравоохранения настаивали на том, что никакого риска нет. Решение было принято после того, как некоторые из крупнейших технологических компаний (в том числе LG, Facebook, Sony и Vodafone) отказались от участия из-за страха масштабного заражения от кого-то из присутствующих. Это был первый удар по испанской туристической индустрии. 14 марта испанское правительство объявило о введении режима чрезвычайной ситуации на пятнадцать дней и позже продлило его до 26 апреля. Теперь он продлен до 9 мая, хотя дети до 12 лет смогут относительно свободно передвигаться уже с 27 апреля. Свободное передвижение граждан ограничено приобретением продуктов питания и медикаментов, а также посещением медицинских центров или рабочих мест (по состоянию на 20 апреля, примерно 20% занятого населения будет работать). Маски и перчатки теперь выдаются всем, кто входит в метро, и будут оплачиваться органами здравоохранения с 22 апреля.

Франция

Эпидемия во Франции продемонстрировала важность единственного значимого показателя состоятельности системы здравоохранения в эпидемии COVID-19: количества имеющихся в отделениях интенсивной терапии коек, оснащенных аппаратами ИВЛ и полностью обслуживаемых персоналом, прошедшим специальную подготовку. Первая национальная вспышка была зафиксирована в Восточном районе Мюлуз, Эльзас, недалеко от швейцарской и германской границы, где в период с 17 по 24 февраля среди участников религиозного собрания был распространен вирус атипичной пневмонии SARS-CoV-2. Через три недели пациенты начали заполнять местные больницы, которые, в свою очередь, стремительно расширяли собственные возможности. Пациенты в тяжелом состоянии были вывезены в Германию, Швейцарию и Люксембург. В дальнейшем, начиная с выходных (21 марта), все больше пациентов ежедневно поступало в больницы Большого Парижа, где количество доступных коек отделения интенсивной терапии в течение предыдущей недели было увеличено с 1400 до 2000. В разгар эпидемии более 500 пациентов были эвакуированы из таких горячих точек эпидемии, как Эльзас и Большой Париж, в регионы с меньшим количеством случаев заражения COVID-19. Были задействованы специально приспособленные скоростные электропоезда TGV и самолеты, перевозившие пациентов как можно дальше, вплоть до Бретани и Бордо на юго-западе Франции, в 600 км от Парижа и в 1000 км от Мюлуза. Французские распоряжения относительно коек интенсивной терапии стали огромным логистическим успехом.

Великобритания

В Великобритании (как и в некоторых других странах, таких как Бразилия и США) не очень удачные политические решения и/или отрицание реальности проблемы COVID-19 отсрочили принятие эффективных ограничительных мер на неделю или более. Поскольку темпы распространения эпидемии удваиваются примерно каждые 7 дней, при введении карантина или мер социального дистанцирования на одну или две недели раньше, около 50-75% всех смертей можно было бы избежать (Li 2020). Предварительные данные из Ирландии и Соединенного Королевства также подтверждают это предположение. История это запомнит.

Низкий уровень смертности в Германии

Уровень смертности в Германии ниже, чем в других странах. По состоянию на 11 апреля в стране зарегистрировано 2 736 случаев смерти из 122 171 случая заражения (летальность 1,9%). Если рассматривать эти же показатели в Италии (18 849 смертей, 147 577 случаев заболевания; летальность 12,8%), Испании (13,197 смертей, 124,869 случаев заболевания; летальность 10,6%) и Великобритании (8,958 смертей, 73,758 случаев заболевания; летальность 12.1%), разница будет очевидна. Предполагается, что основная причина этого различия заключается в количестве проводимых анализов. В то время как в других странах анализы на вирус брали лишь у ограниченного числа пожилых пациентов с тяжелыми случаями заболевания, в Германии проводилось гораздо больше тестов, которые в том числе охватывали легкие случаи заболевания у молодых людей (Stafford 2020). Чем больше людей с умеренными симптомами или их отсутствием вы проверяете, тем ниже уровень смертности. Надежные методы ПЦР были представлены уже в конце января (Corman 2020). Кроме того, в системе общественного здравоохранения Германии тестирование на SARS-CoV-2 не ограничивается центральной лабораторией, как во многих других странах, и может проводиться повсеместно в лабораториях, которые прошли проверку качества. В течение нескольких недель общая производительность достигла полумиллиона ПЦР-тестов в неделю. Такой же низкий уровень смертности наблюдается и в Южной Корее, еще одной стране с высокими показателями количества проведенных тестов. Поскольку в Германии меры самоизоляции были менее жесткими – людям порекомендовали оставаться дома, но они могли передвигаться более свободно, чем в Италии и Испании, – ближайшие недели покажут эффективность этого подхода. Еще одной важной причиной низкой смертности в Германии является возрастной состав населения. В первые недели эпидемии большинство людей заразились на карнавалах или горнолыжных курортах. Большинство из них были моложе 50 лет. Смертность в этой возрастной группе заметно ниже, чем среди пожилых людей.

Северная Америка

Как и в Иране, где власти скрывали новости о коронавирусе в течение трех дней, чтобы они не отразились на явке избирателей на парламентские выборы 21 февраля, внутренняя политика (то есть страх, что экономические потрясения могут повредить шансам переизбрания; см. Британский медицинский журнал, 6 марта 2020 года) во многом повлияла на распространение эпидемии в США. На момент написания этой статьи (19 апреля) было зарегистрировано более 700 000 случаев заболевания и 40 000 смертей, причем почти половина из них приходилась на Нью-Йорк и Нью-Джерси. Общее число смертей первой волны COVID-19 может достигнуть 60 000, и по крайней мере половину из них можно было бы предотвратить (см. пункт Великобритания, стр. 61). Из-за беспрецедентных пробелов в осуществлении обязанностей руководства страны США сейчас находятся в эпицентре эпидемии COVID-19.

Африка и Южная Америка

Новые случаи заболевания регистрируются по всему миру, но в Африке и Южной Америке эти показатели все еще сравнительно невелики. В одном исследовании оценивался риск заражения вирусом SARS-CoV-2 во время пассажирских воздушных рейсов из четырех крупных городов Китая (Ухань, Пекин, Шанхай и Гуанчжоу) (Haider 2020) С 1 по 31 января 388 287 пассажиров отправились в 1297 аэропортов в 168 странах или регионах по всему миру. В январе риск того, что вирус могут завезти в Африку и Южную Америку, был низким. 19 апреля в Африке, Южной Африке, Египте, Алжире и Марокко было зарегистрировано от 2500 до 3000 случаев заболевания на каждую из перечисленных стран. В Алжире было зафиксировано наибольшее число смертей (367), и во многих случаях это были граждане, некоторое время проживающие на территории Франции или недавно вернувшиеся оттуда. Настолько высокие цифры свидетельствуют о том, что число зараженных в Алжире может быть существенно выше официально зарегистрированных 2500 случаев заболевания.

В Южной Америке Бразилия находится на пути к крупной эпидемии, вызванной ненадлежащим управлением. В Эквадоре, стране с населением в 17 миллионов человек, самое высокое число смертей относительно численности населения.

Австралия и Новая Зеландия

В Австралии общее число новых случаев заболевания выросло в геометрической прогрессии после подтверждения первого случая заболевания 25 января, стабилизировалось примерно 22 марта и начало падать в начале апреля. По состоянию на 19 апреля было зарегистрировано 6606 случаев заболевания, почти 50% из которых были зафиксированы в Новом Южном Уэльсе. 28 февраля Новая Зеландия сообщила о первом случае заболевания COVID-19. 26 марта правительство ввело общенациональный карантин; граждане могли покидать свои дома только в случае крайней необходимости для получения надлежащих услуг. Тесный контакт был разрешен только лицам, проживающим вместе. При населении в 5 миллионов человек 19 апреля в стране было зарегистрировано 1431 случай заболевания. Число погибших достигло 12.

Выход из карантина

В ближайшие недели страны, в которых был введен режим карантина, должны будут обеспечить взвешенный подход к выходу из него, чтобы восстановить и нормализовать социальную активность и, в то же время, минимизировать риск возникновения второй волны заражения (Normile 2020). Международный валютный фонд (МВФ) прогнозирует в 2020 году сокращение ВВП планеты на 3%. В условиях крупнейшей за практически сотню послевоенных лет рецессии страны Еврозоны, Соединенные Штаты и Великобритания могут увидеть сокращение экономической активности на 5,9%-7,5%. Длительный карантин ведет к экономической неустойчивости. Изоляцию всего населения на месяц можно провести один раз, но повторять, вероятно, не следует. Странам нужно будет решить, какие виды деятельности будут снова разрешены, в каком порядке предприятия и организации будут открываться, разработать график, рассмотреть вопрос о том, будут ли некоторые регионы выходить из режима карантина раньше, чем другие, и решить, какие виды деятельности будут под запретом еще на 6 или более месяцев, возможно, до появления доступной вакцины.

  1. Минимизация дальнейшего распространения:
    • Вероятно, придется продлить запрет на все массовые мероприятия, в том числе спортивные мероприятия и фестивали, а также отложить открытие кинотеатров, клубов и баров. Чтобы обеспечить эффективность таких мер, ряду стран может понадобиться продлить некоторые из этих запретов до появления доступной для всех вакцины.
    • Частично отложить открытие университетов, где некоторые курсы можно пройти онлайн.
    • Ввести обязательное ношение масок в общественных местах (Anfinrud 2020).
  2. Обеспечение максимальной экономической активности (при гарантированном соблюдении социального дистанцирования):
    • Молодые взрослые должны иметь возможность вернуться на работу, школы должны быть открыты как можно скорее, чтобы обеспечить надзор за детьми.
    • Сначала будут открыты небольшие магазины; затем остальные.
    • Отели и рестораны будут открыты на более позднем этапе.

Австрия была первой европейской страной, которая ослабила режим карантина. 14 апреля были открыты автомобильные и велосипедные мастерские, автомойки, магазины строительных материалов и товаров для сада и огорода (независимо от размеров), а также небольшие магазины с торговыми залами площадью до 400 кв м при условии, что на 20 кв м приходится не более 1 покупателя. В одной только Вене было таким образом разрешено открыть 4600 магазинов. Время работы было ограничено 7:40 утра до 7 вечера. В дорожной карте на следующие недели и месяцы рассматривается следующая схема:

  • 1 мая: открытие всех магазинов, торговых центров и парикмахерских.
  • 15 мая: возможное открытие таких предприятий сферы услуг, как рестораны и отели.
  • 15 мая или позже: возможное открытие школ.
  • Июль: возможно, но маловероятно – снятие запрета на массовые мероприятия всех видов (спорт, музыка, театр, кино и т. д.).

С понедельника, 20 апреля, Германия вновь откроет небольшие магазины с торговой площадью менее 800 кв м при условии соблюдения правил гигиены и дистанцирования. Также могут быть открыты крупные автосалоны, магазины велосипедов и книжные магазины. Школы вновь откроются 4 мая, при этом приоритет будет дан тем классам, ученики которых должны сдавать экзамены. Массовые собрания будут запрещены в течение всей весны и лета. Решение о том, следует ли снимать ограничения для ресторанов и баров и когда это может быть сделано, пока не принято.

“COVID — паспорт”

В странах, в которых в настоящее время происходит крупная вспышка COVID-19, десятки тысяч человек умрут. Те же, кто выздоровеет, независимо от тяжести заболевания и необходимости госпитализации, выработают антитела к вирусу SARS-CoV-2 (Zhang 2020, Okba 2020). У еще большего количества людей, которые перенесут заболевание бессимптомно, также будет выработаны антитела. Таким образом, миллионы людей в Италии, Испании и Франции будут иметь антитела к SARS-CoV-2. В Южной Корее и в некоторых других странах более 100 человек, которые выздоровели от COVID-19, показали положительные результаты при повторном тестировании (Ye 2020) что привело к обеспокоенности, что пациенты, которые выздоровели от COVID-19, могут подвергаться риску повторного заражения. Однако не было никаких признаков того, что они могут быть заразны для других. Наиболее вероятным объяснением является то, что это могла быть «реактивированная инфекция» или что тесты выявили неинфекционную РНК вируса. Предварительные данные исследования на животных (n = 2) показывают, что иммунитет, приобретенный после первичной инфекции, может защитить при последующем воздействии вируса. Заражение SARS-CoV-2 макак-резусов и повторное их инфицирование после выздоровления показали, что вирусной репликации в носоглоточных или анальных мазках не было, а также отсутствовали каких-либо другие признаки возвращения заболевания COVID-19 (Bao 2020). К середине апреля 2020 года мы все еще не знаем, защищают ли антитела от повторного инфицирования. Нет оснований полагать, что они этого не делают, и большинство исследователей твердо убеждены в этом. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить вывод из наших общих знаний о коронавирусной инфекции о том, что нейтрализующие антитела, вероятно, являются защитными. После того, как люди выздоровели от инфекции SARS-CoV-2, вероятно, что они не будут уязвимы для повторного инфицирования. Обсуждалась возможность введении паспорта носителя антител SARS-CoV-2 или COVID-паспорта. Людям с нейтрализующими антителами — предположительно защищенным от COVID-19 (протекающей как с симптомами, так и бессимптомно) и следовательно, неспособным передавать вирус — будет разрешено свободно перемещаться. Однако, сейчас еще рано говорить о такой возможности (см. предыдущий параграф). К тому же такая система вызывает много практических вопросов: должен ли пропуск иметь форму дорогостоящего национального удостоверения личности? Как граждане будут контролироваться? Через сколько месяцев или лет карта будет отозвана, если мы знаем, что количество антител со временем уменьшается (см. главу «Иммунология»)? В настоящее время положительный серологический статус SARS-CoV-2 может использоваться в медицинских учреждениях для определения тех, кто может находиться в тесном контакте с пациентами с подтвержденным COVID-19 или подозрением на него.

Вторая волна

Дилемма, с которой сталкиваются находящиеся в режиме карантина страны, заключается в том, каким образом можно возобновить и максимизировать экономическую активность, в то же время сводя к минимуму количество новых инфекций SARS-CoV-2 и риск спровоцировать вторую волну заражения. В ближайшем будущем мы не сможем вернуться к «жизни до COVID-19». В вышеупомянутом исследовании Фергюсон (Ferguson 2020 предсказывает, что после отмены строгих мер самоизоляции (то есть экстремальных мер по социальному дистанцированию и домашний карантин) эпидемиологическая кривая подскочит обратно (рис. 7)! Как же будет выглядеть наше будущее? Попеременный режим «три месяца дома» — «несколько месяцев на улице»? У нас есть веские основания полагать, что это экономически невыгодно. Если волшебное лекарство или вакцина не будут разработаны и произведены в достаточных количествах в ближайшем будущем, люди должны будут изобрести промежуточные меры. Стратегии сглаживания кривой заболеваемости, направленные на защиту пожилых людей (снижение социальных контактов на 60%) и замедление, но не прерывание распространения вируса (снижение на 40%), безусловно, сократят заболеваемость и смертность в два раза, но все равно приведут к 20 миллионам смертей в 2020 году (Patrick 2020). Есть вероятность, что нам продолжительное время после снятия режима локдауна придется носить маски вне дома и полагаться на строгое отслеживание контактировавших с больными и изоляцию заразившихся (Hellewell 2020). Страх перед второй волной эпидемии может оставаться с нами годами.

COVID-19Рисунок 7. Влияние нефармацевтических вмешательств (НМВ) на снижение смертности от COVID-19 и спроса на услуги здравоохранения (Источник: Ferguson 2020).

К счастью, люди имеют способность учиться. При любой второй волне эпидемии COVID-19 не будет массовых мероприятий, Чемпионата Европы по футболу и летних Олимпийских Игр 2020 в Токио. Клубы, пабы и все другие места, где люди находятся в тесном контакте друг с другом, будут сразу закрыты на неопределенное время. В повседневной жизни каждый будет предпринимать меры, когда почувствует лихорадку и кашель, и предлагать решения, если столкнется с человеком с такими симптомами. Будет проведено массовое тестирование с широким отслеживанием контактировавших с заразившимися и последующими карантинными мерами для них (Nussbaumer-Streit 2020).

Наука

Коронавирусы прошли долгий путь (Weiss 2020) и останутся с нами надолго. Вопросов предостаточно: когда возобновятся авиаперелеты? Сможем ли мы в ближайшее время перемещаться из одной страны в другую? Когда мы сможем поехать в отпуск и вернуться на пляжи и к ночной жизни? Будем ли мы носить маски в течение многих лет? Как долго мы будем жить в закрытом мире? У французов есть фраза, которую можно использовать для выражения нежелания жить в незнакомом нам мире: «Un monde de con!» К счастью, мы найдем выход из этого «чертового мира» благодаря научному сообществу, которое больше, сильнее и быстрее, чем когда-либо в истории. (Должны ли политики, скептически относящиеся к науке, быть освобождены от должностей? Да, пожалуйста, сейчас для этого может быть самое время!) Сегодня мы не знаем, насколько продолжительной, интенсивной и смертельной будет эта эпидемия. В ближайшие недели и месяцы нам нужно проявить гибкость и изобретательность, находя решения, которые никто не мог бы представить себе всего несколько месяцев назад. Конечно, наука найдет выход. Если мы перенесемся на три года вперед и прочитаем историю COVID-19, мы будем поражены.

Источники

Ainslie K et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 11: Evidence of initial success for China exiting COVID-19 social distancing policy after achieving containment. 24 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77646

Anfinrud P, Stadnytskyi V, Bax CE, Bax A. Visualizing Speech-Generated Oral Fluid Droplets with Laser Light Scattering. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294341. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2007800

Bae S, Kim MC, Kim JY, et al. Effectiveness of Surgical and Cotton Masks in Blocking SARS-CoV-2: A Controlled Comparison in 4 Patients. Ann In- tern Med. 2020 Apr 6. pii: 2764367. PubMed: https://pubmed.gov/32251511. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1342

Bao L, Deng W, Gao H, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infect- ed rhesus macaques. BioRxiv, 12 March 2020. Full-text: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1

Cai J, Sun W, Huang J, Gamber M, Wu J, He G. Indirect Virus Transmission in Cluster of COVID-19 Cases, Wenzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 12;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32163030. Fulltext: https://doi.org/10.3201/eid2606.200412

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. Preprint. Full-text: https://arxiv.org/abs/2003.09320

Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):514-523. Pub- Med: https://pubmed.gov/31986261. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9

Chan KH, Yuen KY. COVID-19 epidemic: disentangling the re-emerging con- troversy about medical face masks from an epidemiological perspec- tive. Int J Epidem March 31, 2020. dyaa044, full-text: https://doi.org/10.1093/ije/dyaa044

Chang L, Zhao L, Gong H, Wang L, Wang L. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 RNA Detected in Blood Donations. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 3;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32243255. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200839

Chao CYH, Wan MP, Morawska L, et al. Characterization of expiration air jets and droplet size distributions immediately at the mouth opening. J Aerosol Sci. 2009 Feb;40(2):122-133. PubMed: https://pubmed.gov/32287373. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jaerosci.2008.10.003

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a de- scriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed:

https://pubmed.gov/32007143. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30211-7

Cheng VCC, Wong SC, Chen JHK, et al. Escalating infection control response to the rapidly evolving epidemiology of the Coronavirus disease 2019 (COVID-19) due to SARS-CoV-2 in Hong Kong. Infect Control Hosp Epi- demiol 2020;0: PubMed: https://pubmed.gov/32131908. Full-text: https://doi.org/10.1017/ice.2020.58

Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). PubMed: https://pubmed.gov/31992387. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560- 7917.ES.2020.25.3.2000045

Du Z, Xu X, Wu Y, Wang L, Cowling BJ, Meyers LA. Serial Interval of COVID-19 among Publicly Reported Confirmed Cases. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 19;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32191173. Fulltext: https://doi.org/10.3201/eid2606.200357

Dudly JP, Lee NT. Disparities in Age-Specific Morbidity and Mortality from SARS-CoV-2 in China and the Republic of Korea. Clin Inf Dis 2020, March 31. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa354

Ferguson et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortali- ty and healthcare demand. 16 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77482

Flaxman S et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 13: Estimat- ing the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries. 30 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77731

Ghinai I, McPherson TD, Hunter JC, et al. First known person-to-person trans- mission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS- CoV-2) in the USA. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1137-1144. PubMed: https://pubmed.gov/32178768 . Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30607-3

Giovanetti M, Angeletti S, Benvenuto D, Ciccozzi M. A doubt of multiple intro- duction of SARS-CoV-2 in Italy: a preliminary overview. J Med Virol. 2020 Mar 19. PubMed: https://pubmed.gov/32190908. Fulltext: https://doi.org/10.1002/jmv.25773

Guo ZD, Wang ZY, Zhang SF, et al. Aerosol and Surface Distribution of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 in Hospital Wards, Wuhan, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 10;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32275497. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200885

Haider N, Yavlinsky A, Simons D, et al. Passengersdestinations from China: low risk of Novel Coronavirus (2019-nCoV) transmission into Africa and South America. Epidemiol Infect 2020;148: Pub-Med: https://pubmed.gov/32100667. Full-text: https://doi.org/10.1017/S0950268820000424

Hellewell J, Abbott S, Gimma A, et al. Feasibility of controlling COVID-19 out- breaks by isolation of cases and contacts. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e488-e496. PubMed: https://pubmed.gov/32119825. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30074-7

Kam KQ, Yung CF, Cui L, et al. A Well Infant with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) with High Viral Load. Clin Infect Dis 2020;0: Pub-Med: https://pubmed.gov/32112082. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa201

Klompas M, Morris CA, Sinclair J, Pearson M, Shenoy ES. Universal Masking in Hospitals in the Covid-19 Era. N Engl J Med. 2020 Apr 1. PubMed: https://pubmed.gov/32237672. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2006372

Kwon SY, Kim EJ, Jung YS, Jang JS, Cho NS. Post-donation COVID-19 identifica- tion in blood donors. Vox Sang. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32240537. Full-text: https://doi.org/10.1111/vox.12925

Lau H, Khosrawipour V, Kocbach P, et al. The positive impact of lockdown in Wuhan on containing the COVID-19 outbreak in China. J Travel Med. 2020 Mar 17. pii: 5808003. PubMed: https://pubmed.gov/32181488. Fulltext: https://doi.org/10.1093/jtm/taaa037

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med 2020: Pub-Med: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-0504

Leung NH, Chu Dk, Shiu EY. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nature Med 2020, April 3. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0843-2

Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020: Pub- Med: https://pubmed.gov/31995857. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001316

Lu J, Gu J, Li K, et al. COVID-19 Outbreak Associated with Air Conditioning in Restaurant, Guangzhou, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 2;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32240078. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200764

Luo C, Yao L, Zhang L, et al. Possible Transmission of Severe Acute Respirato- ry Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in a Public Bath Center in Huai’an, Jiangsu Province, China. JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e204583. PubMed: https://pubmed.gov/32227177. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.4583

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long- Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med 28 March 2020. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412.

Nacoti M et al. At the Epicenter of the Covid-19 Pandemic and Humanitarian Crises in Italy: Changing Perspectives on Preparation and Mitigation. NEJM Catalyst Innovations in Care Delivery. 21 March 2020. Full-text: https://catalyst.nejm.org/doi/full/10.1056/CAT.20.0080

Nishiura H, Linton NM, Akhmetzhanov AR. Serial interval of novel coronavirus (COVID-19) infections. Int J Infect Dis 2020;0: Pub-Med: https://pubmed.gov/32145466. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.02.060

Normile D. As normalcy returns, can China keep COVID-19 at bay? Science. 2020 Apr 3;368(6486):18-19. PubMed: https://pubmed.gov/32241931. Full- text: https://doi.org/10.1126/science.368.6486.18

Nussbaumer-Streit B, Mayr V, Dobrescu AI, et al. Quarantine alone or in com- bination with other public health measures to control COVID-19: a rapid review. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Apr 8;4:CD013574. Pub- Med: https://pubmed.gov/32267544. Full-text: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013574

Okba NMA, Muller MA, Li W, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coro- navirus 2-Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease 2019 Pa- tients. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 8;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32267220. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200841

Ran L, Chen X, Wang Y, Wu W, Zhang L, Tan X. Risk Factors of Healthcare Workers with Corona Virus Disease 2019: A Retrospective Cohort Study in a Designated Hospital of Wuhan in China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5808788. PubMed: https://pubmed.gov/32179890. Fulltext: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa287

Rocklov J, Sjodin H, Wilder-Smith A. COVID-19 outbreak on the Diamond Prin- cess cruise ship: estimating the epidemic potential and effectiveness of public health countermeasures. J Travel Med 2020;0: Pub-Med: https://pubmed.gov/32109273. Full-text: https://doi.org/10.1093/jtm/taaa030

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med 2020;382:970- 971. https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Scott SE, Zabel K, Collins J, et al. First Mildly Ill, Non-Hospitalized Case of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Without Viral Transmission in the United States — Maricopa County, Arizona, 2020. Clin Infect Dis. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32240285. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa374

Stafford N. Covid-19: Why Germany’s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Tang A, Tong ZD, Wang HL, et al. Detection of Novel Coronavirus by RT-PCR in Stool Specimen from Asymptomatic Child, China. Emerg Infect Dis. 2020 Jun 17;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32150527. Fulltext: https://doi.org/10.3201/eid2606.200301

Tang B, Bragazzi NL, Li Q, Tang S, Xiao Y, Wu J. An updated estimation of the risk of transmission of the novel coronavirus (2019-nCov). Infect Dis Model 2020;5:248-255. PubMed: https://pubmed.gov/32099934. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.idm.2020.02.001

Tian H, Liu Y, Li Y, et al. An investigation of transmission control measures during the first 50 days of the COVID-19 epidemic in China. Science. 2020 Mar 31. pii: science.abb6105. PubMed: https://pubmed.gov/32234804. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb6105

van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32182409. Fulltext: https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973

Walker P et al. (Imperial College COVID-19 Response Team). Report 12: The glob- al impact of COVID-19 and strategies for mitigation and suppression. 26 March 2020. DOI: https://doi.org/10.25561/77735

Wang J, Tang, K, Feng K, Lv W. High Temperature and High Humidity Reduce the Transmission of COVID-19 (March 9, 2020). Available at SSRN: https://ssrn.com/PubMed=3551767 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3551767

Weiss SR. Forty years with coronaviruses. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). pii: 151597. PubMed: https://pubmed.gov/32232339. Full-text: https://doi.org/10.1084/jem.20200537

Wells CR, Sah P, Moghadas SM, et al. Impact of international travel and border control measures on the global spread of the novel 2019 coronavirus outbreak. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Mar 13. pii: 2002616117. PubMed: https://pubmed.gov/32170017. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.2002616117

Wenham C, Smith J, Morgan R. COVID-19: the gendered impacts of the out- break. Lancet. 2020 Mar 14;395(10227):846-848. PubMed: https://pubmed.gov/32151325. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30526-2

WHO. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.who.int/publications-detail/report-of-the-who- china-joint-mission-on-coronavirus-disease-2019-(covid-19)

WMHC. Wuhan Municipal Health and Health Commission’s briefing on the current pneumonia epidemic situation in our city (31 December 2019). http://wjw.wuhan.gov.cn/front/web/showDetail/2019123108989. Accessed 25 March 2020.

Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospital- ized patients with COVID-2019. Nature. 2020 Apr 1. pii: 10.1038/s41586- 020-2196-x. PubMed: https://pubmed.gov/32235945. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Ye G, Pan Z, Pan Y, et al. Clinical characteristics of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 reactivation. J Infect. 2020 May;80(5):e14-e17. PubMed: https://pubmed.gov/32171867. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.001

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. pii: 2762688. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zhang W, Du RH, Li B, et al. Molecular and serological investigation of 2019- nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes. Emerg Microbes Infect. 2020 Feb 17;9(1):386-389. PubMed: https://pubmed.gov/32065057. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1729071

Zhao S, Lin Q, Ran J, et al. Preliminary estimation of the basic reproduction number of novel coronavirus (2019-nCoV) in China, from 2019 to 2020: A data-driven analysis in the early phase of the outbreak. Int J Infect Dis 2020;92:214-217. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.050. Epub 2020 Pub-Med: https://pubmed.gov/32007643. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.01.050

Zhong P, Guo S, Chen T. Correlation between travellers departing from Wu- han before the Spring Festival and subsequent spread of COVID-19 to all provinces in China. J Travel Med. 2020 Mar 17. pii: 5808004. PubMed: https://pubmed.gov/32181483. Fulltext: https://doi.org/10.1093/jtm/taaa036

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Вирусология

Эта страница находится на стадии разработки. Имя автора будет скоро известно. Коронавирусы встречаются у разных животных и человека. Этот вирус в оболочке представляет собой одну генную цепочку РНК с положительным зарядом. Вирионы имеют в основном сферическую форму и шиповидный гликопротеин (S) в оболочке. К дополнительным структурным белкам относятся белок (Е), белок матрикса (М) и белок нуклеокапсида (N). Семейство коронавирусов включает четыре подгруппы: альфа-, бета-, дельта- и гамма-коронавирус, а также несколько подвидов и видов. Филогенетический анализ геномов коронавируса показал, что SARS-CoV-2 является новым членом гена бета-коронавируса, который включает в себя также SARS-CoV (бета-коронавирус, вызывающий так называемую атипичную пневмонию), MERS-CoV (коронавирус ближневосточного респираторного синдрома), SARS-подобные коронавирусы летучих мышей (SARSr-CoV), а также другие вирусы, обнаруживаемые у человека и разных видов животных. Внутривидовая и межвидовая передача коронавирусов и случаи генетической рекомбинации способствуют появлению новых штаммов коронавирусов. SARS-CoV-2 таксономически связан с подродом Sarbecovirus, вместе с SARS-CoV и SARS-подобными коронавирусами. В следующих разделах приведены основные статьи на различные темы.

Таксономия

Проверьте замечания к этим исследованиям. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species severe acute respiratory syndrome-related coro- navirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Micro- biol. 2020 Apr;5(4):536-544. PubMed: https://pubmed.gov/32123347. Full- text: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-zСовместное заключение о месте вируса SARS-CoV-2 (временное именуемого 2019-nCoV) в семействе коронавирусов. 

Ceraolo C, Giorgi FM. Genomic variance of the 2019-nCoV coronavirus. J Med Virol. 2020 May;92(5):522-528. PubMed: https://pubmed.gov/32027036. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25700 Анализ 56 геномных последовательностей различных пациентов, указывающий на высокую степень схожести последовательности (>99%). Имеется несколько отличающихся геномных областей, в основном в локусе гена ORF8 (кодировка акцессорных белков). 

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 Полноразмерная геномная последовательность от пяти пациентов на ранней стадии вспышки, свидетельствующая об ее идентичности с SARS-CoV на 79,6% и с коронавирусом летучих мышей на 96%.

Происхождение и хозяин

Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WA, Holmes EC, Garry RF. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine. Published: 17 March 2020. Fulltext: https://www.nature.com/articles/s41591-020-0820-9 Обзор основных геномных особенностей SARS-CoV-2 по сравнению с альфа- и бета-коронавирусами. Информация по поводу происхождения, свидетельствующая о том, что вирус не был создан в лаборатории, или об отсутствии умышленных действий в отношении вируса.

Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2019 Mar;17(3):181-192. PubMed: https://pubmed.gov/30531947. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41579-018-0118-9  Источником SARS-CoV и MERS-CoV, по всей вероятности, стали летучие мыши. Заражение обоими вирусами происходило через различных промежуточных хозяев.

Lam TT, Shum MH, Zhu HC, et al. Identifying SARS-CoV-2 related coronavirus- es in Malayan pangolins. Nature. 2020 Mar 26. pii: 10.1038/s41586-020- 2169-0. PubMed: https://pubmed.gov/32218527. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2169-0 Может ли яванский ящер (панголин) выступать в роли промежуточного хозяина? Метагеномное секвенирование выявило ящер-ассоциированные коронавирусы, в том числе коронавирус с высокой степенью сходства с SARS-CoV-2 в рецептор-связывающем домене.

Zhang T, Wu Q, Zhang Z. Probable Pangolin Origin of SARS-CoV-2 Associated with the COVID-19 Outbreak. Curr Biol. 2020 Mar 13. pii: S0960- 9822(20)30360-2. PubMed: https://pubmed.gov/32197085. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.03.022 Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что ящеры являются природным резервуаром SARS-CoV-2-подобных коронавирусов. Ящер-ассоциированные коронавирусы на 91% и на 90,6% идентичны коронавирусу SARS-CoV-2 и коронавирусу RaTG13 летучих мышей, соответственно.

Устойчивость и передача вируса

Chin AW, Chu JT, Perera MR, et al. Stability of SARS-CoV-2 in different envi- ronmental conditions.The Lancet Microbe 2020, April 02. DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30003-3. Full-text: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666- 5247(20)30003-3/fulltext SARS-CoV-2 крайне устойчив при температуре 4°C (на 14-й день не происходит практически никакого снижения вирусной нагрузки, но чувствителен к теплу (при 70°C инактивация происходит спустя 5 минут, при 56°C — спустя 30 мин, при 37°C — спустя 2 дня). Также зависит от поверхности: патогенный вирус выделялся с поверхности бумаги для печати и бумажных салфеток спустя 3 часа, с поверхности обработанного дерева и ткани – на второй день, с поверхности стекла и банкнот – на четвертый день, с поверхности нержавеющей стали и пластика – на седьмой день. Удивительно то, что обнаруживаемый уровень вируса (<0·1% исходного инокулята) все еще присутствовал на наружном слое хирургической маски на седьмой день.

Kim YI, Kim SG, Kim SM, et al. Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV- 2 in Ferrets. Cell Host Microbe. 2020 Apr 5. pii: S1931-3128(20)30187-6. PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023. У хорьков вирус обнаруживается в мазке из носа, в слюне, моче и стуле вплоть до 8 дней после заражения. Они могут представлять собой модель животного для исследования инфицирования и передачи COVID-19, которая может способствовать разработке лекарственных средств и вакцин от SARS-CoV-2.

Leung NH, Chu Dk, Shiu EY. Respiratory virus shedding in exhaled breath and efficacy of face masks. Nature Med 2020, April 3. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0843-2 В ходе исследования в Гонгконге (2013-16) было определено количество вируса в каплях, выделяемых из респираторного тракта, и выдыхаемом аэрозоле. В общей сложности 111 участников (с сезонным коронавирусом, гриппом или риновирусом) были распределены случайным образом на две группы, в одной из которых участники носили хирургическую маску, а в другой нет. Результаты свидетельствуют о том, что маски могут использоваться больными для предотвращения заражения других. В каплях, выделяемых из респираторного тракта, сезонный коронавирус был обнаружен в 3 из 10 образцов (аэрозоль в 4 из 10), отобранных у участников без масок, и в 0 из 11 (0 из 11) образцов участников в масках. Вирусы гриппа были обнаружены в 6 из 23 (8 из 23) образцов, отобранных у участников без масок, и в 1 из 27 (аэрозоль в 6 из 27!) образцов, отобранных у участников в масках. Что касается, риновируса, особых отличий не обнаружено. Примечательно, что вирус был обнаружен у некоторых участников, которые совсем не кашляли в течение 30 минут отбора выдыхаемого воздуха, что свидетельствует о воздушно-капельном пути передачи от лиц, не имеющих явных симптомов или вовсе без симптомов.

Shi J, Wen Z, Zhong G, et al. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS-coronavirus 2. Science. 2020 Apr 8. pii: science.abb7015. PubMed: https://pubmed.gov/32269068. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb7015 Вирус SARS-CoC-2 слабо реплицируется в клетках собак, свиней, куриц и уток. Однако хорьки и коты пермиссивны по отношению к инфекции, а коты подвержены инфицированию воздушно-капельным путем. Но владельцы котов могут не волноваться. Эксперименты проводились на небольшом количестве котов, подверженных воздействию больших доз вируса, возможно, гораздо больших, чем встречающиеся в реальной жизни. Также остается неясным, выделяют ли коты достаточное количество коронавируса для его передачи человеку.

van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32182409. Fulltext: https://doi.org/10.1056/NEJMc2004973 Устойчивость SARS-CoV-2 схожа с устойчивостью SARS-CoV-1, что указывает на то, что различия в эпидемиолонической картине, по всей вероятности, связаны с другими факторами, и передача вируса контактным путем является вполне правдоподобной. Вирус может оставаться жизнеспособным и заразным в аэрозолях на протяжение нескольких часов, а на поверхности – до нескольких дней (в зависимости от выделения инокулята).

Клеточный тропизм

Chu H, Chan JF, Wang Y, et al. Comparative replication and immune activation profiles of SARS-CoV-2 and SARS-CoV in human lungs: an ex vivo study with implications for the pathogenesis of COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818134. PubMed: https://pubmed.gov/32270184 Клеточные опыты репликативной способности и профиля активации иммунитета инфекциями, вызванными вирусами SARS-CoV-2 и SARS-CoV, в легочных тканях человека. С точки зрения клеточного тропизма, оба вируса схожи по механизму действия, оба вируса атакуют альвеолоциты I и II типа и альвеолярные макрофаги. Вирус SARS-CoV-2 выделил в 3,20 раз больше частиц патогенного вируса из пораженных тканей легких по сравнению с SARS-CoV.

Wang X, Xu W, Hu G, et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cell Mol Immunol. 2020 Apr 7. pii: 10.1038/s41423-020-0424-9. PubMed: https://pubmed.gov/32265513. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0424-9 Остается неясным, может ли вирус SARS-CoV-2 также инфицировать Т-клетки, вызывая лимфоцитопению. При помощи псевдовирусной модели авторы продемонстрировали, что вирус SARS-CoV-2 инфицирует Т-клетки (но не размножается в них) в результате слияния, опосредованного S-белком. Т-клеточные линии были значительно более чувствительны по отношению к вирусу SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV. Примечательно, что был обнаружен очень низкий уровень экспрессии чАПФ2, что указывает на то, что рецептор нового коронавируса может выступать в роли посредника прохождения вируса SARS-CoV-2 в Т-клетки.

Шиповидный белок и проникновение в клетку

Chu H, Chan JF, Wang Y, et al. Comparative replication and immune activation profiles of SARS-CoV-2 and SARS-CoV in human lungs: an ex vivo study with implications for the pathogenesis of COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818134. PubMed: https://pubmed.gov/32270184. Клеточные опыты репликативной способности и профиля активации иммунитета инфекциями, вызванными вирусами SARS-CoV-2 и SARS-CoV, в легочных тканях человека. С точки зрения клеточного тропизма, оба вируса схожи по механизму действия, оба вируса атакуют альвеолоциты I и II типа и альвеолярные макрофаги. Вирус SARS-CoV-2 выделил в 3,20 раз больше частиц патогенного вируса из пораженных тканей легких по сравнению с SARS-CoV.

Coutard B, Valle C, de Lamballerie X, Canard B, Seidah NG, Decroly E. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antiviral Res. 2020 Apr;176:104742. PubMed: https://pubmed.gov/32057769. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104742 Идентификация специфического фурин-подобного сайта расщепления в шиповидном белке вируса SARS-CoV-2, который отсутствует в других SARS-CoV-подобных вирусах. Возможное применение при разработке противовирусных лекарственных средств.

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry De- pends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052 В данной работе описывается процесс проникновения вируса. Вирус SARS-CoV-2 использует рецептор АПФ2 для проникновения и сериновую протеазу TMPRSS2 для подготовки S-белка. Кроме того, сыворотка, полученная от выздоровевших пациентов, перекрестно нейтрализовала проникновение вируса SARS-2 через S-белок.

Lan J, Ge J, Yu J, et al. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature. Published: 30 March 2020. Full-text: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5 Для изучения взаимодействия рецепторсвязывающего домена и АПФ2 вируса SARS-CoV-2 на уровне более высокого разрешения/ атомном уровне авторы использовали рентгеновскую кристаллографию. Способ связывания очень схож со способом связывания вируса SARS-CoV, что свидетельствует о конвергентной эволюции обоих вирусов. Антигенные детерминанты двух антител вируса SARS-CoV, атакующих рецепторсвязывающий домен, были также проанализированы вместе с рецепторсвязывающим доменом вируса SARS-CoV-2, предоставив сведения для будущей идентификации перекрестных антител.

Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and recep- tor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol. 2020 Apr;5(4):562-569. PubMed: https://pubmed.gov/32094589. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0688-y Важная работа о проникновении вируса с использованием быстрой и малозатратной платформы, которая позволяет произвести функциональную оценку больших групп вирусов на предмет зоонозного потенциала. Процессинг хозяйской протеазы при проникновении вируса представляет собой значительный барьер для нескольких вирусов типа В. Однако некоторые вирусы могут обходить этот барьер, что позволяет коронавирусам проникать в клетку человека через неизвестный рецептор.

Monteil V, Kwon H, Patricia Prado P, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 infections in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 2020. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.004. https://www.cell.com/pb- assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf. Это исследование демонстрирует блокирование человеческим рекомбинантным растворимым АПФ2 инфекций, вызванных вирусом SARS-CoV-2, различных клеток, органоидов кровеносных сосудов и почек человека. У пациентов с ОРДС назначение человеческого рекомбинантного растворимого АПФ2 в разных дозах было неэффективным, но безопасным. Компания Apeiron Biologics планирует провести рандомизированное исследование с участием 200 пациентов с COVID-19 в апреле.

Ou X, Liu Y, Lei X, et al. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. Nat Commun. 2020 Mar 27;11(1):1620. PubMed: https://pubmed.gov/32221306. Fulltext: https://doi.org/10.1038/s41467-020-15562-9 Более подробная информация о проникновении вируса и перекрестной (ограниченной) нейтрализации между SARS-CoV и SARS-CoV-2.

Shang J, Ye G, Shi K. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 2020, March 30. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y. Насколько эффективно вирус SARS-CoV-2 распознает человеческий АПФ2? Лучше, чем другие коронавирусы. По сравнению с вирусами SARS-CoV и RaTG13 (полученными от летучих мышей), афинность связывания с АПФ2 выше. Описываются функционально важные антигенные детерминанты в рецептор-связывающем домене SARS-CoV-2, на которые могут оказывать воздействие препараты на основе нейтрализующих антител.

Wang Q, Zhang Y, Wu L, et al. Structural and Functional Basis of SARS-CoV-2 Entry by Using Human ACE2. Cell. 2020 Apr 7. pii: S0092-8674(20)30338-X. PubMed: https://pubmed.gov/32275855. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.045 В данной работе представлена атомная кристаллическая структура С-концевого домена шиповидного белка вируса SARS-CoV-2 в комплексе с человеческим АПФ2. Способ связывания SARS-CoV-2 с человеческим АПФ2 схож с SARS-CoV, но некоторые ключевые отличия немного усиливают взаимодействие и приводят к более высокой аффинности связывания с рецептором. Опыты с антителами продемонстрировали значительные различия в антигенных свойствах SARS-CoV и SARS-CoV-2.

Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020 Mar 27;367(6485):1444-1448. PubMed: https://pubmed.gov/32132184. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb2762 При помощи криоэлектронной микроскопии авторы демонстрируют связывание SARS-CoV-2 с клетками человека. Первый этап проникновения вируса заключается в связывании трехмерного шиповидного белка вируса с человеческим рецептором ангиоиензинпревращающего фермента 2 (АПФ2). Авторы представляют структуру человеческого АПФ2 в комплексе с сопровождающим его мембранным белком B0AT1. Эти структуры являются основой для разработки лекарственных препаратов, воздействующих именно на это критическое взаимодействие.

Yuan M, Wu NC, Zhu X, et al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science. 2020 Apr 3. pii: science.abb7269. PubMed: https://pubmed.gov/32245784. Full- text: https://doi.org/10.1126/science.abb7269 Распознавание антител и воздействие гуморального иммунитета на SARS-CoV-2 с обнаружением общей эволюционно стабильной антигенной детерминанты между SARS-CoV-2 и SARS-CoV. Эта антигенная детерминанта может применяться для разработки вакцин и перекрестных антител.

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Fulltext: https://doi.org/10.1126/science.abb3405 Описание рентгеновских структур главной протеазы (Mpro, 3CLpro) вируса SARS-CoV-2, которая выполняет основную функцию в процессинге полипротеинов, которые транслируются из РНК вируса. Также описывается совокупность Mpro и ингибитора оптимизированной протеазы альфа-кетоамида.

РНК-зависимая РНК-полимераза

Gao Y, Yan L, Huang Y, et al. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus. Science. 2020 Apr 10. pii: science.abb7498. PubMed: https://pubmed.gov/32277040. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb7498 При помощи криоэлектронной микроскопии авторы описывают структуру РНК-зависимой РНК-полимеразы, другого энзима, играющего ключевую роль в механизме репликации вируса. Также описан механизм связывания ремдесивира и софосбувира с этой полимеразой.

Другие ключевые работы

Chan JF, Zhang AJ, Yuan S, et al. Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syri- an hamster model: implications for disease pathogenesis and trans- missibility. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32215622. Fulltext: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa325 Использование доступной модели хомяка в качестве важного инструмента для изучения передачи, патогенеза, лечения и вакцинации от вируса SARS-CoV-2.

Le TT, Andreadakis Z, Kumar A, et al. The COVID-19 vaccine development land- scape. Nature reviews drug discovery. 09 April 2020. doi: 10.1038/d41573- 020-00073-5. Full-text: https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5. Краткий обзор данных семью экспертами. Вывод заключается в беспрецедентных усилиях, как с точки зрения масштабов, так и скорости. Также имеются данные о том, что вакцина может появиться в начале 2021 года. По состоянию на 8 апреля 2020 года всего в мире проходят испытания около 115 вакцин-кандидатов, из которых 5 вакцин находятся на самом продвинутом этапе и уже перешли к клиническим испытаниям, в т.ч. mRNA-1273 компании Moderna, Ad5-nCoV компании CanSino Biologics, INO-4800 компании Inovio, LV-SMENP-DC и aAPC против специфического патогена медицинского института иммунологии и генетики г. Шенчжень. Гонка началась!

Monto AS, DeJonge P, Callear AP, et al. Coronavirus occurrence and transmis- sion over 8 years in the HIVE cohort of households in Michigan. J Infect Dis. 2020 Apr 4. pii: 5815743. PubMed: https://pubmed.gov/32246136. Full- text:https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa161 Неясно, ведет ли себя SARS-CoV-2 так же, как другие человеческие коронавирусы или нет. Во время проведения продольного когортного наблюдательного исследования детей и их семей из штата Мичиган было обнаружено, что инфекции, вызванные человеческими коронавирусами, были строго сезонными, пик которых для различных типов человеческих коронавирусов (229E, HKU1, NL63, OC43) приходится на февраль. За 8 лет практически не наблюдалось случаев инфекций, вызванных человеческими коронавирусами, после марта.

Иммунология

Томас Камрадт

К сожалению, на сегодняшний день крайне мало известно об иммунном ответе против SARS-CoV-2. Некоторые из наиболее важных и наиболее срочных вопросов:

  • Защищены ли те, кто уже перенес инфекцию COVID-19, от повторного заражения?
  • Если да, то как долго сохраняется иммунитет?
  • Какие факторы связаны с иммунитетом против SARS-CoV-2?
  • Почему дети и молодые взрослые переносят COVID-19 бессимптомно или с минимальными клиническими проявлениями, тогда как среди пациентов старшей возрастной группы течение заболевания оказывается таким тяжелым?
  • Какой вклад в развитие заболевания вносит иммунный ответ против SARS-CoV-2? Запускаются ли патологические иммунные процессы?
  • Можем ли мы использовать иммунологические параметры для предсказания индивидуальных рисков тяжелого течения заболевания?
  • Can we develop a vaccine against SARS-CoV-2?

Мы не знаем ответов ни на один из этих вопросов сегодня.

Защитные антитела

В условиях отсутствия прямых экспериментальных и клинических данных об иммунном ответе, вызываемом SARS-CoV-2 мы можем лишь делать предположения, основываясь на предыдущем опыте работы с эндемичными коронавирусами (такими как 229E или OC43), вирусами SARS-CoV и MERS-CoV. Экспериментальные, серологические и серо-эпидемиологические данные подтверждают, что коронавирусы, включая SARS-CoV-2 индуцируют выработку нейтрализующих и защитных антител. Данные исследования также показывают, что (вероятнее всего) защита, опосредованная антителами, в данном случае является краткосрочной.

Клеточный иммуный ответ

Еще меньше известно о клеточном иммунном ответе, то есть реакции Т-лимфоцитов на коронавирусы. Экспериментальные данные исследований, проведенных на анимальных моделях (мыши), показывают, что Т-лимфоциты слизистой дыхательных путей могут играть важную роль в иммунитете против SARS-CoV-2. Однако, хотя коронавирусы (включая SARS-CoV-2) и способны поражать мышей, их инфицирование не приводит к развитию тяжелой респираторной симптоматики, как в случае COVID-19. Таким образом, данные результаты следует интерпретировать с осторожностью. Необходимо изучить Т-лимфоциты человека, выделенные из слизистой дыхательных путей пациентов с COVID-19, однако это очень сложно. Эти вопросы имеют не просто научный интерес. Рациональный дизайн вакцины основывается на четком представлении о механизмах защиты. До тех пор, пока мы не знаем, какой из механизмов иммунитета следует активировать путем иммунизации, разработка вакцины остается в области предположений.

Поиск вакцины

Основные положения:

  • Выздоровление при инфекционных заболеваниях часто сопровождается долгосрочным, а иногда и пожизненным, иммунитетом к возбудителю инфекции.
  • Иммунологическая память защищает от повторного инфицирования и осуществляется за счет специфичных антител и Т-лимфоцитов.
  • Иммунизация обеспечивает иммунитет без инфицирования патогеном. Иммунизация бывает пассивной или активной.
  • При пассивной иммунизации защитные антитела вводятся от донора к реципиенту; тогда как активная иммунизация приводит к развитию защитного иммунного ответа у реципиента.

Пассивная иммунизация против SARS-CoV-2

Пассивная иммунизация против COVID-19 может быть достигнута путем переливания плазмы крови реконвалесцентов, гипериммунной сыворотки или путем введения нейтрализующих моноклональных антител.

Плазма крови реконвалесцентов

Терапия плазмой крови реконвалесцентов основана на идее, что у тех, кто уже перенес какую-либо инфекцию, в крови будут присутствовать антитела против возбудителя этой инфекции. Плазма крови реконвалесцентов применяется при лечении некоторых инфекционных заболеваний, включая аргентинскую геморрагическую лихорадку (Casadevall 2004). Предыдущий опыт показывает, что данный метод терапии наиболее эффективен на ранних этапах заболевания или в целях его профилактики. Плазма крови реконвалесцентов вводилась пациентам с ТОРС. К сожалению, это производилось не в условиях контролируемых клинических исследований. Опубликованный мета-анализ выявил только, что терапия вероятно безопасна и возможно полезна (Mair-Jenkins 2015). Но если до появления препаратов или вакцины против COVID-19 ждать еще месяцы или годы, плазма крови реконвалесцентов доступна уже сейчас. На сегодняшний день мы не знаем, все ли пациенты, перенесшие COVID-19, имеют достаточные титры противовирусных антител в крови для того, чтобы достигнуть лечебного эффекта при переливании. Даже анализы для определения концентрации нейтрализующих антител на стандартизированы и отсутствуют в широком доступе. В настоящее время плазма крови реконвалесцентов назначается пациентам с COVID-19 в качестве терапии (смотрите главу Лечение). Несколько рандомизированных клинических исследований в процессе проведения. Мультицентровое исследование стартует 27 апреля с 1,200 участниками, и исследование CON-COVID в Нидерландах с планируемым количеством участников более trial 400. Эти и подобные им исследования покажут, является ли плазма крови реконвалесцентов эффективной и безопасной. Принимая во внимание вероятность усугубления заболевания, опосредованную антителами (antibody-dependent disease enhancement — ADE), оценка безопасности является важным моментов этих исследований. Одно исследование на макаках выявило, что переливание анти-SARS-CoV-S иммуноглобулина от иммунизированного животного к наивному реципиенту привело к острой легочной недостаточности. Предполагаемый механизм — переключение активации макрофагов с типа 2 (М2) на тип 1 (М1) (Liu 2019). Усугубление легочной патологии в ответ на переливание антител также наблюдалось на анимальной модели MERS с использованием кроликов в качестве испытуемых (Houser 2017). Плазма крови реконвалесцентов показана пациентам с MERS; на сегодняшний день опубликован отчет об одном случае развития острой легочной недостаточности вслед за переливанием (Chun 2016). Суммарно, существующие данные обусловливают необходимость изучения эффектов плазмы крови реконвалесцентов в контролируемых исследованиях, в ходе которых будет установлена ее эффективность и безопасность.

Препараты гипериммунной сыворотки

Препараты иммуноглобулинов, например, иммуноглобулины к цитомегаловирусу, собранные от многих различных доноров, в настоящее время наиболее часто используются в качестве средства пассивной иммунизации. Эти препараты содержат патоген-специфичные антитела в более высокой концентрации, чем плазма крови реконвалесцентов. Однако, их более сложно производить, и на сегодняшний день нет доступных препаратов гипериммунной сыворотки против SARS-CoV-2.

Моноклональные антитела

Нейтрализующие моноклональные антитела — перспективная терапевтическая опция против инфекционных заболеваний (Marston 2018). Например, применение моноклональных антител одобрено для профилактики заражения респираторным синцитиальным вирусом у детей из групп риска; моноклональные антитела также используются для лечения пациентов, инфицированных вирусом Эбола (Marston 2018). Моноклональные антитела против SARS-CoV тестировались на анимальных моделях, и некоторые из них показали эффективность. Вероятно, что моноклональные антитела против SARS-CoV-2, также скоро будут разработаны и начнется их тестирование. Как было описано ранее (смотрите раздел “усугубление заболевания, опосредованное антителами”), до использования моноклональных антител в клинической практике, необходимо исключить вероятность усугубления симптомов заболевания в ответ на введение антител.

Активная иммунизация против SARS-CoV-2

На момент написания этого текста существует более 100 прототипов вакцин против COVID-19, все — на различных стадиях доклинических разработок. Пять вакцин-кандидатов находятся на стадии I клинических исследований (https://www.nature.com/articles/d41573-020-00073-5). Скорость разработки вакцин поражает. 11 января 2020 года геном SARS-CoV-2 стал доступен онлайн. Примерно через 2 месяца, 16 марта, вакина на основе мРНК вступила в стадию I клинических исследований. Это стало возможным благодаря знаниям, полученным в ходе разработки вакцин против SARS и MERS и доступности инновационных технологий. Более ранние работы идентифицировали S белок SARS-CoV и MERS-CoV как привлекательную мишень для действия вакцины. S белок связывается с рецептором к нему на поверхности клетки-хозяина, АПФ2 (ACE2), для инфицирования. После выделения SARS-CoV-2 был быстро установлен высокий уровень гомологии между S белками всех трех вирусов, а также подтверждено взаимодействие S белка SARS-CoV-2 с АПФ2. Таким образом, мишень для действия вакцины была установлена в рекордное время. Новые технологии помогли в разработке вакцины на основе мРНК. Принцип впервые использовался в 2013. Центр по контролю заболеваний в Китае выделил H7N9, новый штамм вируса гриппа, и немедленно опубликовал онлайн список релевантных антигенов.Методы синтетической биологии позволили создать прототипы вакцины в течение 8 дней и эта вакцина индуцировала выработку антител у мышей (https://doi.org/10.1038/emi.2013.54). Почему же тогда мы до сих пор ждем эффективную и безопасную вакцину против SARS-CoV-2? До сих пор есть некоторые препятствия, которые нужно преодолеть.

Различные стратегии разработки вакцины против SARS-CoV-2

Для разработки вакцины против COVID-19 на сегодняшний день используется много принципиально разных подходов (Amanat and Krammer 2020).

Наиболее классический способ разработки вакцины — использование в качестве мишени всего вируса, ослабленного или инактивированного. Одобренные вакцины такого типа включают вакцину против кори и желтой лихорадки (ослабленный вирус), а также гриппа и полиовируса (инактивированный вирус). Предпринимаются попытки создать вакцину против COVID-19 на основе ослабленного или инактивированного SARS-CoV-2.

Другой подход — использование рекомбинантных вирусных белков в качестве вакцины; одобренные примеры таких вакцин — вакцины против вируса гепатита В и вируса папилломы человека. Предпринимаются попытки создать вакцину против COVID-19, с использованием рекомбинантного S-белка SARS-CoV-2 в качестве иммуногена.

Более новый подход заключается в использовании рекомбинантных вирусных векторов, которые экспрессируют релевантный антиген патогенного вируса. Единственным примером одобренной вакцины такого типа является вакцина против вируса Эбола, которая основана на модифицированном вирусе везикулярного стоматита. Рекомбинантная вакцина против COVID-19 на основе аденовируса вступила в I стадию клинических исследований в марте 2020.

ДНК-вакцина, нацеленная на S белок, также находится на стадии разработки. На сегодняшний день не существует одобренных к применению вакцин на основе ДНК, что может замедлить процесс одобрения этих вакцин по сравнению, например, с вакцинами на основе белков. ДНК-вакцина против COVID-19 вступила в I этап клинических испытаний в апреле 2020 г.

РНК-вакцина, нацеленная на S белок, вступила в I этап клинических испытаний16 марта 2020 г. На сегодняшний день не существует одобренных к применению вакцин на основе РНК, что может замедлить процесс одобрения этих вакцин по сравнению, например, с вакцинами на основе белков.

Исследование вакцин, основанных на генетически модифицированных дендритных клетках, экспрессирующих кодируемый лентивирусом миниген SARS-CoV-2, и исследование с использованием генетически модифицированных искусственных антигенпрезентирующих клеток вступили в I стадию клинических исследований в марте 2020. На сегодняшний день не существует одобренных к применению вакцин на основе генетически модифицированных антигенпрезентирующих клеток, что может замедлить процесс одобрения этих вакцин по сравнению, например, с вакцинами на основе белков.

И хотя пока еще слишком рано говорить о каких-либо прогнозах по безопасности, иммуногенности и эффективности разрабатываемых вакцин, полезно рассмотреть, чему мы научились из предыдущих попыток разработки вакцин против коронавирусов.

Вакцины против коронавирусов могут запускать патологический иммунный ответ

Редко, но вакцины могут усугублять заболевание вместо того, чтобы защищать от него (Openshaw 2001). Вакцины вводятся здоровым людям. Инфицирование SARS-CoV-2 приводит к невыраженным клиническим симптомам (или полному их отсутствию) по меньшей мере в 80% случаев. Таким образом, соображения безопасности чрезвычайно важны. К сожалению, есть основания предполагать, что разработка безопасной вакцины против COVID-19 — необычайно сложная задача.

Иммунный ответ на вакцину против FIPV приводит к тяжелым последствиям для здоровья котят

Кошачий инфекционный перитонит (FIP) — тяжелое и часто смертельное заболевание кошек. Возбудителем заболевания является коронавирус, FIPV. Различные попытки разработки вакцины провалились. В раннем исследовании, котята, которые были вакцинированы авирулентным штаммом FIPV были более подвержены инфицированию вирулентным штаммом, чем неэкранированная группа контроля (Pedersen and Black 1983). Еще более удручающими были результаты более позднего исследования, в котором кошки иммунизировались вакциной на основе рекомбинантного вирусного ветора, экспрессирующего S белок FIPV. Вакцинация индуцировала появление нейтрализующих антител в крови в низких титрах. Однако выяснилось, что при столкновении с патогеном ранее иммунизированные животные оказывались беззащитны и умирали даже раньше, чем кошки контрольной группы (Vennema 1990). Считается, что причиной более тяжелого протекания заболевания у иммунизированных животных является антитело-опосредованное инфицирование макрофагов и отложение иммунных комплексов (Perlman and Dandekar 2005, Weiss and Scott, 1981).

При тестировании вакцин против SARS наблюдались иммунопатологические реакции

Многими группами исследователей сообщалось об иммунопатологических реакциях или усугублении течения заболевания при попытках разработать вакцину против SARS, на различных анимальных моделях.

Иммунизация на основе рекомбинантного вируса Ankara (rMVA), экспрессирующего S-белок SARS-CoV приводила к развитию тяжелого гепатита у хорьков.

Хорьки подвержены инфекции SARS-CoV. Weingartl с коллегами иммунизировали хорьков вакциной на основе рекомбинантного вируса Ankara (rMVA), экспрессирующего S-белок SARS-CoV (Weingartl 2004). После иммунизации у животных обнаруживались высокие титры нейтрализующих антител, достоверно больше чем в контрольной группе.

Однако, вскоре у иммунизированных rMVA-S хорьков развился тяжелый гепатит, тогда как в группе контроля не было зафиксировано ни одного случая гепатита (Weingartl 2004). Хорьки также высоко восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 (Kim 2020) и таким образом подходят на роль кандидатов для испытания вакцин.

Иммунизация мышей приводит к запуску воспалительного ответа 2 типа в легких

Группа исследователей из Северной Калифорнии/ США тестировала на мышиной модели вакцину против SARS-CoV на основе инактивированного вируса с или без адъюванта (Bolles 2011). Вакцина защищала от заболеваемости и смертности от вирусной инфекции молодых животных, старых — в меньшей степени. Однако выяснилось, что вирусная инфекция приводит к формированию воспалительных инфильтратов и эозинофилии легких, причем изменения эти были более выражены у вакцинированных животных. Более того, у старых животных вакцина не обеспечивала достаточного уровня защиты от инфекции, но приводила к формированию инфильтратов в легких. Связь иммунопатологических процессов в легких с вакцинацией была в дальнейшем подтверждена другой группой исследователей (Tseng 2012). Эозинофильные инфильтраты в легких мышей также наблюдались при попытке создать вакцины на основе векторов бацилловируса и коронавирусо-подобных частиц (VLPs) (Lokugamage 2008; Tseng 2012). Важно отметить, что это преимущественно гистопатологическая находка, и вакцинированные мыши имели сниженные титры вирусной нагрузки после заражения. Однако, эти гистопатологические данные напоминают случай реакции детей на вакцину против респираторного синцитиального вируса (RSV) в 1960-е (Castilow 2007). Более того, есть данные о развитии патологии легких и даже пневмонии у мышей при попытке использования рекомбинантной вакцины, экспрессирующей S и N белки SARS-CoV (Yasui 2008). Патология легких также отмечалась при попытке иммунизации мышей вакциной с использованием вектора на основе вируса лошадиного энцефалита, экспрессирующего N белок (Deming 2006).

К сожалению (но неудивительно), о подобных находках сообщалось и при тестировании вакцин против MERS-CoV. Вакцина на основе инактивированного MERS-CoV индуцировала выработку нейтрализующих антител у мышей и приводила к запуску иммунопатологических процессов 2-го типа, а именно формированию эозинофильных инфильтратов и повышению концентрации ИЛ-5 и ИЛ-13 (Agrawal 2016).

Некоторые исследования сообщают, что данный тип патологических изменений можно предотвратить или купировать путем использования агонистов рецепторов (Iwata-Yoshikawa 2014) или дельта инсулина (Honda-Okubo 2015) в качестве адъювантов к вакцинам на основе инактивированных вирусных частиц.

Итак, вышеизложенные находки вызывают беспокойство. Тщательная гистопатологическая оценка легочной ткани должна стать частью преклинической разработки вакцин против COVID-19.

Иммунизация приматов приводит к тяжелой острой легочной недостаточности

В недавно опубликованном исследовании производилась вакцинация китайских макак вакциной на основе вектора из вируса MVA, кодирующего гликопротеин S SARS-CoV (ADS-MVA), с последующим заражением их SARS-CoV, через 8 недель (Liu 2019). Вакцинация индуцировала выработку антител и привела к снижению вирусной нагрузки после заражения. Однако, у вакцинированных животных развилось диффузное альвеолярное поражение (Liu 2019). В более раннем исследовании производилась вакцинация четырех макак вакциной на основе инактивированного вируса. Три животных не заразились вирусом после вакцинации, тогда как у одной макаки развился патологический процесс в легких, связанный с антитела-зависимым усугублением заболевания (ADE) (Wang 2016). В дальнейшем та же группа авторов выяснила, что ADE только развивается в ответ на определенные эпитопы S белка SARS-CoV (Wang 2016).

Анти-S антитела усугубляют инфицирование в иммунных клетках человека

Антитела к S белку SARS-CoV могут способствовать проникновению вирусных частиц в клетки человека путем взаимодействия с конформационными эпитопами АПФ2-связывающего домена (Yang 2005). Анти-S иммунизированная сыворотка, как сообщается, усиливает инфицирование SARS-CoV гемопоэтических клеточных линий. Попадание вируса в клетку может быть обусловлено не АПФ2, но зависит от Fcγ рецентора II (Jaume 2011). Поскольку ценность этих находок in vivo пока неясна, они добавлены в список опасений и требований к безопасности и эффективности вакцины против COVID-19.

Перспективы

Учитывая огромные и разнонаправленные усилия, предпринимаемые по разработке вакцины против COVID-19, мы можем быть оптимистично настроены и надеяться, что безопасная и эффективная вакцина будет доступна в не столь отдаленном будущем. Разработка вакцины против Эбола заняла 5 лет и есть основания предполагать, что вакцина против COVID-19 будет разработана даже быстрее. Необходимо учитывать, что разработка вакцины и начальные этапы исследований занимают только 30% всей работы и времени, необходимых для того, чтобы вакцина достигла пользователя.

Одна из сложностей для разработчиков вакцин против COVID-19 — то, что люди старшей возрастной группы наиболее восприимчивы к инфекции и имеют относительно высокий риск тяжелого течения заболевания и летального исхода. Однако людей старшей возрастной группы более тяжело вакцинировать — это требует более высоких доз или особенных схем иммунизации, чтобы обеспечить защиту. Исследования, проведенные на мышах, показывают, что у старых животных также с большей вероятностью развиваются иммунопатологические реакции в ответ на вакцинацию.

Урок, который должен был быть усвоен еще на момент вспышки ТОРС-инфекции, заключается в том, что многие зоонозные вирусы могут инфицировать человека. Учитывая факт наличия огромного количества вирусов, которые могут вызывать потенциально смертельные респираторные инфекции, нам не следует ограничивать наши усилия только разработкой вакцины против SARS-CoV-2. Должны быть предприняты попытки разработать целую платформу вакцин, которая может быть легко адаптирована против новых коронавирусов. Мы не знаем, когда будет следующая эпидемия, но можем быть уверены, что SARS-CoV-2 — не последний коронавирус, с которым человечеству предстоит бороться.

Источники

Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, et al. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung im- munopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother. 2016 Sep;12(9):2351-6. PubMed: https://pubmed.gov/27269431. Full-text: https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1177688

Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity. 2020 Apr 14;52(4):583-589. PubMed: https://pubmed.gov/32259480. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.03.007

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/138745

Bolles M, Deming D, Long K, et al. A double-inactivated severe acute respirato- ry syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J Virol. 2011 Dec;85(23):12201-15. PubMed: https://pubmed.gov/21937658. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.06048-11

Casadevall A, Dadachova E, Pirofski LA. Passive antibody therapy for infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004 Sep;2(9):695-703. PubMed: https://pubmed.gov/15372080. Full-text: https://doi.org/10.1038/nrmicro974

Castilow EM, Olson MR, Varga SM. Understanding respiratory syncytial virus (RSV) vaccine-enhanced disease. Immunol Res. 2007;39(1-3):225-39. Pub- Med: https://pubmed.gov/17917067. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12026-007-0071-6

Chun S, Chung CR, Ha YE, et al. Possible Transfusion-Related Acute Lung Inju- ry Following Convalescent Plasma Transfusion in a Patient With Mid-dle East Respiratory Syndrome. Ann Lab Med. 2016 Jul;36(4):393-5. Pub- Med: https://pubmed.gov/27139619. Full-text: https://doi.org/10.3343/alm.2016.36.4.393

Deming D, Sheahan T, Heise M, et al. Vaccine efficacy in senescent mice chal- lenged with recombinant SARS-CoV bearing epidemic and zoonotic spike variants. PLoS Med. 2006 Dec;3(12):e525. PubMed: https://pubmed.gov/17194199. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030525

Honda-Okubo Y, Barnard D, Ong CH, Peng BH, Tseng CT, Petrovsky N. Severe acute respiratory syndrome-associated coronavirus vaccines formu- lated with delta inulin adjuvants provide enhanced protection while ameliorating lung eosinophilic immunopathology. J Virol. 2015 Mar;89(6):2995-3007. PubMed: https://pubmed.gov/25520500. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.02980-14

Houser KV, Broadbent AJ, Gretebeck L, et al. Enhanced inflammation in New Zealand white rabbits when MERS-CoV reinfection occurs in the ab- sence of neutralizing antibody. PLoS Pathog. 2017 Aug 17;13(8):e1006565. PubMed: https://pubmed.gov/28817732. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006565

Iwata-Yoshikawa N, Uda A, Suzuki T, et al. Effects of Toll-like receptor stimula- tion on eosinophilic infiltration in lungs of BALB/c mice immunized with UV-inactivated severe acute respiratory syndrome-related coro- navirus vaccine. J Virol. 2014 Aug;88(15):8597-614. PubMed: https://pubmed.gov/24850731. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00983-14

Jaume M, Yip MS, Cheung CY, et al. Anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus spike antibodies trigger infection of human immune cells via a pH- and cysteine protease-independent FcgammaR pathway. J Vi- rol. 2011 Oct;85(20):10582-97. PubMed: https://pubmed.gov/21775467. Full- text: https://doi.org/10.1128/JVI.00671-11

Kim YI, Kim SG, Kim SM, et al. Infection and Rapid Transmission of SARS-CoV- 2 in Ferrets. Cell Host Microbe. 2020 Apr 5. pii: S1931-3128(20)30187-6.PubMed: https://pubmed.gov/32259477. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.03.023

Liu L, Wei Q, Lin Q, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019 Feb 21;4(4). pii: 123158. PubMed:https://pubmed.gov/30830861. Full-text: https://doi.org/123158

Lokugamage KG, Yoshikawa-Iwata N, Ito N, et al. Chimeric coronavirus-like particles carrying severe acute respiratory syndrome coronavirus (SCoV) S protein protect mice against challenge with SCoV. Vaccine. 2008 Feb 6;26(6):797-808. PubMed: https://pubmed.gov/18191004. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.11.092

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of conva- lescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

Marston HD, Paules CI, Fauci AS. Monoclonal Antibodies for Emerging Infec- tious Diseases — Borrowing from History. N Engl J Med. 2018 Apr 19;378(16):1469-1472. PubMed: https://pubmed.gov/29513615. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp1802256

Openshaw PJ, Culley FJ, Olszewska W. Immunopathogenesis of vaccine- enhanced RSV disease. Vaccine. 2001 Oct 15;20 Suppl 1:S27-31. PubMed: https://pubmed.gov/11587806. Full-text: https://doi.org/10.1016/s0264- 410x(01)00301-2

Pedersen NC, Black JW. Attempted immunization of cats against feline infec- tious peritonitis, using avirulent live virus or sublethal amounts of virulent virus. Am J Vet Res. 1983 Feb;44(2):229-34 PubMed: https://pubmed.gov/6299143.

Perlman S, Dandekar AA. Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol. 2005 Dec;5(12):917-27. PubMed: https://pubmed.gov/16322745. Full-text: https://doi.org/10.1038/nri1732

Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, et al. Immunization with SARS coro- navirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. PubMed: https://pubmed.gov/22536382. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035421

Vennema H, de Groot RJ, Harbour DA, et al. Immunogenicity of recombinant feline infectious peritonitis virus spike protein in mice and kittens. Adv Exp Med Biol. 1990;276:217-22. PubMed: https://pubmed.gov/1966406. Full-text: https://doi.org/10.1007/978-1-4684-5823-7_30

Wang Q, Zhang L, Kuwahara K, et al. Immunodominant SARS Coronavirus Epitopes in Humans Elicited both Enhancing and Neutralizing Effects on Infection in Non-human Primates. ACS Infect Dis. 2016 May 13;2(5):361-76. PubMed: https://pubmed.gov/27627203. Full-text: https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00006

Weingartl H, Czub M, Czub S, et al. Immunization with modified vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets. J Virol. 2004 Nov;78(22):12672-6. PubMed: https://pubmed.gov/15507655. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.78.22.12672-12676.2004

Weiss RC, Scott FW. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 1981;4(2):175-89. PubMed: https://pubmed.gov/6754243. Full-text: https://doi.org/10.1016/0147- 9571(81)90003-5

Yang ZY, Werner HC, Kong WP, et al. Evasion of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Jan 18;102(3):797-801. PubMed:https://pubmed.gov/15642942. Full-text: https://doi.org/10.1073/pnas.0409065102

Yasui F, Kai C, Kitabatake M, et al. Prior immunization with severe acute res- piratory syndrome (SARS)-associated coronavirus (SARS-CoV) nucle- ocapsid protein causes severe pneumonia in mice infected with SARS- CoV. J Immunol. 2008 Nov 1;181(9):6337-48. PubMed:https://pubmed.gov/18941225. Full-text: https://doi.org/10.4049/jimmunol.181.9.6337

Диагностические тесты и процедуры

Бернд Себастьян Кампс, Кристиан Хоффман

Диагностика

Быстрое выявление и изоляция инфицированных людей является критически важным. Диагноз ставится на основании клинических, лабораторных и рентгенологических симптомов. Поскольку клинические симптомы и рентгенологические находки не являются специфичными при COVID-19, инфекция SARS-CoV-2 должна быть подтверждена полимеразной цепной реакцией (ПЦР). В течение нескольких дней после публикации первых случаев заболевания был представлен валидизированный диагностический алгоритм по инфекции SARS-CoV-2 (Corman 2020), что демонстрирует чрезвычайно высокую способность к реагированию, и достигается путем взаимодействия академических и клинических лабораторий в национальной и европейской научной среде.

Существуют промежуточные рекомендации по лабораторному тестированию коронавирусной инфекции (COVID-19) у пациентов с подозрением на нее, опубликованные ВОЗ 19 марта, 2020 (ВОЗ 2020). Недавно было опубликовано несколько всеобъемлющих обзоров лабораторных техник диагностики SARS-CoV-2 инфекции (Chen 2020, Löffelholz 2020).

В условиях ограниченных ресурсов возможности тестирования не должны тратиться впустую. Важно отметить, что пациенты должны проходить тестирование только в том случае, если положительный результат приведет к незамедлительному реагированию. Это не так в следующих примерах:

  • Молодой человек, несколько дней назад проконтактировавший с инфицированным человеком, живет один; у него есть невыраженные симптомы. Нет необходимости выполнять ему ПЦР тестирование, даже при наличии лихорадки. Он остается на домашнем карантине, при необходимости на больничном листе, по крайней мере 14 дней с момента начала симптомов.

Тестирование в данном случае может быть полезно только если пациент собирается работать в больнице или других учреждениях системы здравоохранения после периода своего карантина. Некоторые авторитетные специалисты говорят о необходимости ходя бы одного отрицательного результата ПЦР-тестирования мазка из носоглотки до возвращения на работу (в сочетании с отсутствием симптомов на протяжении последних 48 часов).

  • Пара, только что вернувшаяся из путешествия, оба чувствуют першение в горле. Поскольку они в любом случае должны быть на домашнем карантине, тестирования не требуется.
  • Семья из четырех человек с типичными проявлениями COVID-19. Достаточно протестировать только одного человека, у которого симптомы наиболее выражены. Если результат теста окажется положительным, нет необходимости тестировать остальных членов семьи — до тех пор, пока они остаются дома.

Эти решения не всегда бывает просто обсудить с пациентами, особенно в случаях если они напуганы и расстроены.

В других ситуациях, однако, тестирование должно проводиться незамедлительно, при необходимости повторно, особенно работникам здравоохранения, имеющим симптомы, но также, например, домашним сиделкам, в целях выявить вспышку так быстро, насколько это возможно.

Несмотря на то, что власти и учреждения системы здравоохранения постоянно обновляют рекомендации, кого, кому и когда следует тестировать — они очень быстро меняются и должны постоянно адаптироваться к локальной эпидемиологической обстановке. В будущем, вслед за снижением темпов заражения и увеличения доступности тестов, тестирование смогут пройти больше пациентов, и показания для него расширятся.

Забор образцов

SARS-CoV-2 может быть обнаружен в различных тканях и жидкостях человеческого организма. В исследовании 1070 образцов, собранных у 205 пациентов с COVID-19, наибольшую чувствительность показал анализ промывных вод нижних отделов респираторного тракта (бронхоальвеолярный лаваж) — 14 из 15; 93%; затем мокрота (72 из 104; 72%), мазки из полости носа (5 из 8; 63%), браш-биопсия во время фибробронхоскопии (6 из 13; 46%), мазки из глотки (126 из 398; 32%), кал (44 из 153; 29%), кровь (3 из 307; 1%). Ни один из 72 образцов мочи не показал положительного результата (Wang 2020). Вирус также не был обнаружен в вагинальном секрете, у 10 женщин с COVID-19 (Saito 2020), а также в сперме и грудном молоке (Song 2020, Scorzolini 2020). Редко, однако, вирус может обнаруживаться в слезной жидкости и конъюнктивальном секрете (Xia 2020).

Образцы также могут быть забраны из мокроты (если кашель продуктивный), эндотрахеального аспирата, или бронхоальвеолярного лаважа. Вероятно, что образцы из нижних отделов респираторного тракта обладают большей чувствительностью, чем образцы из верхних отделов. Особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания, когда большая часть вирусов концентрируется в легких (Huang 2020). Однако, при заборе материала из нижних отделов респираторного тракта всегда существует риск “аэрозолизации” и инфицирования медицинского персонала.

Репликация вируса SARS-CoV-2 активно происходит в эпителии верхних отделов респираторного тракта, в отличие от SARS-CoV (Wölfel 2020). Согласно ВОЗ, материал для ПЦР у амбулаторных пациентов необходимо забирать из верхних отделов респираторного тракта (назофарингеальные или орофарингеальные мазки или смывы, ВОЗ 2020). Предпочтительнее забирать образцы, как из назофарингеальных, так и из орофарингеальных мазков, которые могут быть помещены в одну пробирку.

Назофарингеальные мазки – практические проблемы

Важно произвести забор мазка корректно. Существует несколько ошибок в заборе как назофарингеальных, так и орофарингеальных мазков, которые могут привести к ложно отрицательному результату. Кроме того, необходимо принимать защитные меры, чтобы не подвергать опасность медицинский персонал. Каждый мазок несет высокий риск заражения! Медперсоналу требуется респираторная защита, защитные очки, халаты и перчатки. Следует правильно надевать и снимать защитную одежду! Много ошибок случается даже при снятии защитной маски.

Забор мазка выполняется в положении пациента сидя на стуле, со слегка запрокинутой назад головой. Забирающий должен стоять немного сбоку, чтобы избежать возможного попадания на себя капель при кашле пациента. Необходимо предупредить пациента о чувстве дискомфорта, сопровождающем процедуру. Следует использовать инструменты (палочки) для забора, которые наиболее подходят для обнаружения вируса и имеют максимально гибкий пластиковый стержень. Деревянные палочки могут инактивировать вирусы и создают высокий риск травматизации. Палочку следует поместить между большим и указательным пальцами (как карандаш), и концом ее ни к чему не прикасаться. Задняя стенка носоглотки обычно достигается через 5-7 см и ощущается по легкому сопротивлению. Недостаточно забрать содержимое носовой полости! При заборе мазка необходимо избегать прикосновений палочкой к зубам и языку, материал необходимо забрать из задней стенки, прямо за язычком мягкого неба. Не следует забывать о рвотном рефлексе! В интернете есть множество обучающих видеороликов по правильному забору мазков. После получения соответствующих инструкций пациенты могут выполнять мазки самостоятельно.

Мы создали индивидуальные наборы для забирания мазков для пациентов, которые могли бы проводить анализ самостоятельно, у себя дома (а это — большинство пациентов). Курьер доставляет набор прямо домой, оставляет его возле входной двери. Следует избегать прямого контакта пациента с курьером. Курьеру не следует трогать использованный набор (но класть его непосредственно в сумку), и после забора нужно сразу возвращаться обратно. Эта процедура требует предварительного инструктирования, но, как правила, оказывается довольно простой.

Мазки хранятся в небольшом количестве раствора хлорида натрия, либо прямо в пробирке; при необходимости, условия хранения уточняются у лаборатории заранее. Быстрое получение результатов ПЦР тестов важно, в идеале — в день забора. Нагрев нежелателен. В одном небольшом исследовании было показано, что образцы инактивируются при нагревании на водяной бане при 56°C в течение 30 минут. 7 из 15 образцов с низкой вирусной нагрузкой превратились в этом случае в ложно отрицательные. Длительное хранение также приводит к ложно отрицательным результатам (Pan 2020).

Образцы материала из нижних отделов респираторного тракта включают мокроту (в случае продуктивного кашля), и/или эндотрахеальный аспират или бронхоальвеолярный лаваж у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Однако, в этом случае следует иметь в виду высокий риск аэрозолизации (строго следовать процедурам контроля и профилактики инфицирования). Можно забирать дополнительно другие образцы, например, кровь или кал, поскольку было показано наличие в них вируса при инфекции COVID-19.

Забор образцов из носоглотки и горла может вызвать у пациента дискомфорт и подвергнуть риску инфицирования работников здравоохранения. Вирус присутствует в слюне и в нескольких исследованиях было показано, что забор образцов слюны с задней стенки ротоглотки проще и приемлемее для пациентов и работников здравоохранения (To 2020, Yu 2020). Для мониторинга можно использовать смывы ротоглотки, так как это неинвазивно и надежно. Для сбора образцов смывов ротоглотки пациента просят прополоскать горло 20 мл стерильного физиологического раствора. После 5-10 секунд необходимо сплюнуть раствор в стерильный контейнер. В исследовании 24 пар образцов (мазки ротоглотки + смывы ротоглотки) показано, что количество положительных результатов выше при анализе смывов (Guo 2020).

Хотя до сих пор не было зарегистрировано случаев фекально-оральной передачи инфекции, все больше доказательств активной репликации вируса SARS-CoV-2 в желудочно-кишечном тракте. Крупное исследование было проведено в городе Чжухай, Китай; оно показало наличие РНК SARS-CoV-2 в образцах кала. У 41 (55%) из 74 пациентов с положительными результатами ПЦР образцов кала, образцы из респираторного тракта оставались положительными в среднем на протяжении 16.7 дней, а образцы кала — на протяжении в среднем 27.9 с момента первых симптомов заболевания (Wu 2020). У 22/133 пациентов вирус SARS–CoV-2 продолжал обнаруживаться в мокроте и кале (в течение 39 и 13 дней, соответственно) после того, как анализ назофарингеальных мазков уже стал отрицательным (Chen 2020). Эти исследования вызывают сомнения, действительно ли пациенты с отрицательными результатами ПЦР в мазках с носоглотки не являются носителями вируса, или же необходимо производить дополнительные тесты, с использование других образцов с других частей тела. Однако, клиническая значимость этих находок остается неясной, и опубликовано одно исследование, в котором не было обнаружено вирусной РНК в образцах кала, несмотря на высокую вирусную нагрузку (Wölfe 2020).

SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови (Wang 2020, Wölfel 2020). Что же можно сказать о риске инфицирования при гемотрансфузии? В скрининговом исследовании образцов крови 2,430 доноров в Ухане было выявлено 4 положительных результата у клинически здоровых доноров (Kwon 2020). Другое исследование, проведенное в Корее, сообщает о 7 клинически здоровых донорах крови, у которых позднее был зарегистрирован COVID-19. Ни один из 9 реципиентов, получивших переливание тромбоцитарной или эритроцитарной массы, не заболел SARS-CoV-2. Передача через гемотрансфузию вируса SARS-CoV-2 была признана маловероятной (Chang 2020). Как и в случае с образцами кала, остается неясным означает ли наличие вирусной РНК в крови факт инфицированности.

ПЦР

Доступно несколько наборов ПЦР-анализа для обнаружения SARS-CoV-2, поскольку различные лаборатории по всему миру создали свои тест-системы, используя различные праймеры для различных участков вирусного генома. Недавно был опубликован обзор различных анализов и диагностических устройств (Löffelholz 2020). Протокол для анализа ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени для обнаружения SARS-CoV-2 с праймерами к двум RdRp мишеням (IP2 и IP4) описан по ссылке: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/real- time-rt-pcr-assays-for-the-detection-of-sars-cov-2-institut- pasteur-paris.pdf?sfvrsn=3662fcb6_2

Новые тест-системы для ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени, мишенями которых являются гены РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp)/ геликазы, S- и N- белков SARS-CoV-2, могут помочь в улучшении лабораторной диагностики COVID-19. В сравнении с тест-системой на основе RdRp-P2, которая используется в большинстве европейских лабораторий, эти тест-системы позволяют избежать перекрестной реакции с SARS-CoV в исследованиях на культурах клеток, и могут быть более специфичными и чувствительными (Chan 2020).

Пределы обнаружения вируса существенно различаются для существующих на рынке 6-ти коммерческих наборов (более чем в 16 раз), причем использование самых плохих систем, вероятно, приводит к ложноотрицательным результатам при попытках выявить вирус SARS-CoV-2 методом ОТ-ПЦР (Wang 2020). По мнению авторов, производители должны проанализировать существующие проблемы, связанные с клиническим применением и в дальнейшем улучшить свои продукты.

Качественная ПЦР

Качественной ПЦР (дающей только положительный либо отрицательный результат) обычно достаточно в рутинной диагностике. Количественное измерение вирусной РНК представляет на сегодняшний день только научный интерес. Ложно положительные результаты редки. Основной проблемой качественной ПЦР являются ложноотрицательные результаты. Они имеют много причин. Наиболее часто это происходит вследствие неправильного забора образцов, однако лабораторные ошибки также случаются.

Результаты нескольких исследований показали, что бессимптомные носители вируса также имеют положительные результаты ОТ-ПЦР и могут заражать окружающих (Bai 2020, Cereda 2020, Rothe 2020). Выделение вируса может начаться за 2-3 дня до появления первых симптомов. По результатам анализа 414 образцов от 94 пациентов было выявлено, что наибольшая вирусная нагрузка в мазках из горла детектируется в период начала симптомов. Заразным человек становится в среднем за 2.3 дня (95%CI, 0.8–3.0 дня) до начала симптомов, и достигает пика за 0.7 дней до начала симптомов (He 2020). Заразность быстро падает в течение 7 дней.

В группе 113 пациентов с клиническими проявлениями заболевания, медианное время обнаружения РНК SARS-CoV-2 заняло 17 дней (межквартильный интервал 13-22 дней), с момента первого проявления симптомов. У некоторых пациентов ПЦР-тест становился положительным даже позднее, независимыми факторами риска являются тяжелое течение заболевания и мужской пол (Xu 2020).

Недавние работы показали, что у некоторых пациентов могут наблюдаться положительные результаты ПЦР при условии многократных предыдущих отрицательных результатов того же теста и клинического выздоровления, что неоднократно привлекало внимание СМИ (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Эти исследования затрагиваю вопросы реактивации и реинфицирования COVID-19 (смотрите ниже, в разделе, посвященному клинике). На сегодняшний день эти результаты наиболее вероятно объясняются методологическими проблемами (Li2020). При низком содержании вируса, особенно в период выздоровления, вирусная нагрузка может варьировать и вирус иногда обнаруживается, а иногда нет (Wölfel 2020). Реактивация, так же как и быстрое реинфицирование — очень необычное явление для коронавирусов.

Количественная оценка вирусной нагрузки

В нескольких исследованиях была оценена вирусная нагрузка для SARS-CoV-2 из различных образцов. В небольшом проспективном исследовании, оценивалась вирусная нагрузка в мазках из носоглотки у 17 пациентов с клиническими симптомами, в зависимости от дня начала симптомов (Zou 2020). Стоит отметить, что вирусная нагрузка, выявляемая у бессимптомных пациентов, была сходна с таковой у пациентов с клиническими проявлениями, что подтверждает контагиозность бессимптомных носителей вируса и пациентов с минимальными клиническими проявлениями.

В другом исследовании с участием 82 пациентов, была оценена вирусная нагрузка в образцах мазков из ротоглотки и мокроты, и показано, что она достигала пика примерно на 5-6 день после появления симптомов, и варьировала от 79,900 копий на мл в ротоглотке до 752,000 копий на мл в мокроте (Pan 2020). В исследовании образцов слюны из ротоглотки у пациентов с COVID-19, в отличие от ТОРС-инфекции, была выявлена наибольшая вирусная нагрузка в период начала симптомов, что может объяснить быстрое распространение этой эпидемии (To 2020). Медианная вирусная нагрузка в образцах слюны из задних отделов ротоглотки или других образцов из респираторного тракта в этом исследовании составила 5.2log10 копий на мл (IQR4.1-7.0). При анализе 323 образцов от 76 пациентов, средняя вирусная нагрузка в мокроте (17,429 копий на образец) была значительно выше, чем в мазках из ротоглотки (2,552 копий) или носоглотки (651 копий). Вирусная нагрузка была выше на ранней стадии и стадии прогрессирования заболевания, чем на стадии выздоровления (Yu 2020). В соответствии с недавно проведенном исследованием, выделение вируса может начинаться уже за 2-3 дня до появления первых симптомов и профиль контагиозности заболевания больше напоминает грипп, нежели ТОРС (He 2020).

Большая вирусная нагрузка ассоциирована с более тяжелым клиническим течением и исходом. В исследовании, оценивающим образцы 21 пациента с легким течением и 10 пациентов с тяжелым течением (Liu 2020), было выявлено, что у 90% пациентов с легким течением заболевания наблюдалось быстрое очищение от вируса (до 10-го дня от начала симптомов), что было подтверждено отрицательными результатами повторных РТ-ПЦР тестов. Напротив, все случаи тяжелого течения имели положительные результаты РТ-ПЦР тестирования на 10-й день и дольше с момента появления симптомов. Однако, для оценки использования роли вирусной нагрузки в качестве маркера для оценки тяжести и прогноза заболевания при инфицировании SARS-CoV-2 необходимы крупные проспективные исследования.

Диагностика в условиях нехватки тест-систем для РТ-ПЦР

Нет сомнений, что целью диагностики является выявить так много случаев инфекции, как это возможно. Однако, во многих странах наблюдается нехватка тест-систем, в условиях постоянного роста числа инфицированных. Таким образом, для экономии ресурсов часто используется анализ объединенных образцов. Несколько образцов анализируются вместе. И только в случае положительного результата каждый затем анализируется индивидуально.

В некоторых исследованиях также изучалось, можно ли поставить диагноз без ПЦР-анализа, при необходимости, в периоды высокого риска заболевания и в странах с высокой распространенностью. Крупное ретроспективное исследование “случай — контроль” в Сингапуре оценило предикторы для инфекции SARS-CoV-2, используя факторы риска заражения, демографические переменные, клинические симптомы и результаты клинического обследования (Sun 2020). Даже при отсутствии факторов риска заражения и/или рентгенологических признаков пневмонии, анализ клинических симптомов и обследования выявил пациентов с высоким риском COVID-19. С положительным результатом ПЦР на SARS-CoV-2 были ассоциированы такие симптомы, как низкий уровень лейкоцитов и лимфоцитов, повышение температуры тела, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и малопродуктивный кашель. Однако, эта предварительная модель чувствительна лишь в локальном эпидемиологическом контексте и в стадии пандемии. Она имеет смысл только в период высокой распространенности заболевания. Иными словами, если в период пика эпидемии мы видим пациента с лихорадкой, кашлем, одышкой и лимфопенией, то можем быть почти уверены, что у него COVID-19. В периоды, когда распространенность снизится, это не будет иметь смысла. Нет сомнений, что тестирование на обнаружение нуклеиновых кислот или генетическое тестирование являются золотым стандартом для подтверждения инфекции. Если ПЦР-диагностика доступна, она должна быть выполнена.

Серологический анализ

Выявление перенесенной вирусной инфекции путем поиска антител к возбудителю у пациентов — одна из самых важных целей в борьбе с пандемией COVID-19 (краткий обзор: Petherick 2020). Тестирование на наличие антител преследует много целей: серологические тесты имеют критическое значение в определении серотипа, факта заражения в анамнезе и выявления доноров с высокой реактивностью для производства сыворотки крови реконвалесцентов, как метода терапии. Они также могут обеспечить отслеживание контактов и скрининг медицинских работников для выявления тех, кто уже имеет иммунитет. Как много людей на самом деле инфицировано, и как много случаев ускользнуло от ПЦР-диагностики, как много случаев бессимптомного течения, и какова реальная доля смертности от данного заболевания в популяции? На эти вопросы может ответить только комплексное серологическое обследование (и хорошо спланированные эпидемиологические результаты), и повсеместно снизить количество невыявленных случаев. Несколько исследований уже запущено в разных местах по всему миру.

Но, отвлекаясь от клинических исследований: кого сейчас следует тестировать? Тестирование не имеет смысла у пациентов с ранее подтвержденным и перенесенным COVID-19. Однако, оно может быть проведено, например, в целях валидизации теста. Кроме того, для ретроспективного отслеживания контактов может быть полезно проводить такие тесты среди работников здравоохранения и в других группах с высоким риском передачи вируса.

Несколько групп работает над созданием таких тестов (Amanat 2020), некоторые из них уже есть в продаже.

Тестирование на наличие антител обычно требует определенных антигенов (белки). В случае SARS-CoV-2, используются различные ИФА тест-системы, основанные на рекомбинантных N- и S- белках вируса (Löffelholz 2020). Наилучшей мишенью пока выглядит S- белок. Тем не менее, не так очевидно, какая именно часть S- белка должна использоваться в качестве эпитопа, и многое здесь зависит от ее уникальности. Чем более уникален эпитоп, тем меньше шанс кросс-реактивности с другими коронавирусами, а значит, ложно положительных результатов. Кросс-реактивность с другими коронавирусами представляет проблему. Можно использовать подтверждающие тесты (обычно тесты нейтрализации), для снижения количества ложно положительных результатов.

Даже при очень высокой специфичности — 99% и более, особенно в районах с низкой распространенностью заболевания, информативная ценность ограничена и отмечается большое количество ложноположительных результатов тестирования. Например, со специфичностью 99% ожидается, что один тест из 100 будет ложноположительным. В условиях высокой распространенности заболевания, это менее актуально. Однако, если пациент проходит тестирование в условиях низкой распространенности, вероятность того, что положительный результат — на самом деле положительный (положительная прогностическая ценности, то есть отношение количества реально положительных тестов к общему количеству положительных результатов), низкая. В популяции с распространенностью заболевания 1%, прогностическая ценность будет всего лишь 50%! Текущие оценки из Исландии, четко ограниченной, но не отобранной группы населения, до сих пор показывают относительно стабильную долю заболевших, около 0,8% в марте 2020 года (Gudbjartsson 2020). Даже в явно более затронутых пандемией странах показатели ненамного выше. Если мы рассмотрим количество инфицированных в Германии (133,800 на 17 апреля), а это страна с одним из наиболее высоких количеств заболевших, и предположим, что число незарегистрированных случаев инфекции примерно в 5 раз больше, даже тогда распространенность останется ниже 1%. Почти каждый сотый заражен, и каждый второй положительный тест будет ложноположительным, даже со специфичностью 99%. Поэтому общий популяционный скрининг на наличие антител даст довольно высокую долю ложноположительных результатов.

Стоит отметить, что серологический ответ на коронавирусы — временный. Антитела к другим коронавирусам человека, как правило, исчезают в течение нескольких месяцев после инфекции. Ранее опубликованные данные показывают, что профиль антител к SARS-CoV-2 сходен с таковым к SARS-CoV (Xiao 2020). Для SARS-CoV, антитела не обнаруживаются в течение первых 7 дней заболевания, но титры IgG антител начинают резко повышаться на 15-й день, достигая пика на 60-й, и остаются высокими до 180-го дня, а затем медленно падают до 720-го. IgM антитела начинают выявляться на 15-й день, концентрация быстро достигает пика, а затем медленно падает до 180-го дня (Mo 2006). Как и в случае других вирусов, IgM антитела появляются немного раньше, чем IgG, которые более специфичны. IgA антитела относительно чувствительны но менее специфичны (Okba 2020).

Первое крупное исследование гуморального иммунного ответа на SARS-CoV-2 показало, что анализ гуморального ответа может быть полезен в диагностике COVID-19, включая субклинические случаи (Guo 2020). В этом исследовании были изучены 208 образцов сыворотки у 82 пациентов с подтвержденным диагнозом и 58 пациентов с вероятным диагнозом; проведен ИФА на IgA, IgM и IgG антитела к N- белку (Guo 2020). Медианная продолжительность детектирования IgM и IgA антител составила 5 дней (IQR 3-6), тогда как IgG антитела обнаруживались на 14-й день (IQR 10-18) после начала симптомов, с чувствительностью 85.4%, 92.7% и 77.9%, соответственно. Эффективность обнаружения IgM антител методом ИФА была выше, чем эффективность ПЦР, после 5,5 дней от начала симптомов. В другом исследовании показано, что среди 173 пациентов доля сероконверсии (медианное время) для IgM и IgG была 82.7% (12 дней) и 64.7% (14 дней), соответственно. Большие титры антител ассоциировались с более тяжелым течением заболевания (Zhao 2020). В ближайшие месяцы будет видно, как гуморальный иммунный ответ против SARS-CoV-2 развивается со временем и как этот ответ и титры антител коррелируют с иммунитетом. Также возможно, что у некоторых пациентов (например, с иммунодефицитом), ответ антител остается сниженным.

Рентгенологическое обследование

Компьютерная томография

Компьютерная томография (КТ) играет роль как в диагностике, так и оценке тяжести заболевания, а также последующем наблюдении. КТ органов грудной клетки (КТ ОГК) обладает высокой чувствительностью в диагностике COVID-19 (Ai 2020, Fang 2020). Однако, примерно у половины пациентов могут отсутствовать изменения на КТ в течение первых 1-2 дней от начала симптомов (Bernheim 2020). С другой стороны, еще в самом начале пандемии стало понятно, что у значимой части пациентов с субклиническими симптомами могут выявляться патологические изменения на КТ ОГК (сканирование проведено до начала развернутой клинической картины) (Chan 2020, Shi 2020). У некоторых из этих пациентов были выявлены КТ-признаки пневмонии, тогда как результаты анализа ПЦР мазков из носоглотки был отрицательными (Xu 2020). С другой стороны, у половины пациентов, у которых в дальнейшем подтвердилась пневмония по результатам КТ, в первые 1-2 дня после появления изменения на КТ ОГК отсутствовали (Bernheim 2020).

Однако не стоит переоценивать значимость КТ ОГК. Рекомендации некоторых китайских исследователей, которые рассматривают КТ как необходимую часть диагностики COVID-19, были встречены критически, особенно западными коллегами. Китайские исследования содержат много ошибок и недостатков. В виду с огромными затратами, а также риском инфицирования персонала, многие эксперты отвергают пользу повсеместного КТ-скрининга на инфекцию SARS-CoV-2, или при подозрении на нее (Hope 2020, Raptis 2020). Согласно рекомендациям Британского Сообщества Радиологов, которое сделало попытку встроить КТ в диагностический алгоритм диагностики COVID-19, практическая ценность КТ остается неясной — даже при условии отрицательного ПЦР теста или отсутствия возможности его проведения (Nair 2020, Rodrigues 2020). КТ ОГК должна проводиться только в случае подозрения на развитие осложнений или необходимости дифферениальной диагностики (Raptis 2020).

В слепом исследовании рентгенологи из Китая и США пытались дифференцировать пневмонию при COVID-19 от других вирусных пневмоний. Специфичность была высокой, чувствительность намного меньше (Bai 2020). Недавно опубликованный мета-анализ выявил высокую специфичность, но низкую чувствительность метода (Kim 2020). Чувствительность КТ зависит от тяжести заболевания, доли пациентов с коморбидной патологией, и доли бессимптомных пациентов. В регионах с низкой распространенностью, КТ ОГК имеют низкую положительную прогностическую ценность (1.5-30.7%).

При наличии патологических изменений они обычно двухсторонние, с наличием множественных участков изменений по типу матового стекла, периферической локализации и вовлечением нескольких долей. Изменения могут быть похожи на изменения при SARS и MERS (Hosseiny 2020).

Систематический обзор изменений на КТ у 919 пациентов показал, что наиболее частые изменения — двусторонние участки по типу матового стекла с вовлечением нескольких долей, преимущественно периферической локализации и в задних отделах, более часто встречаются в нижних долях и реже — в средней доле правого легкого (Salehi 2020). В этом обзоре атипичные случаи (с преобладанием участков консолидации над изменениями по типу матового стекла) выявлялись редко, главным образом у возрастных пациентов. Утолщение перегородок, бронхоэктазы, утолщение плевры и субплевральные изменения менее распространены, и встречаются в основном на поздних стадиях заболевания. Плевральный выпот, перикардиальный выпот, лимфаденопатия, кавитация, симптом гало и пневмоторакс встречались нечасто (Salehi 2020).

КТ-картина динамики развития заболевания остается не до конца понятной. Однако, с увеличением времени от момента начала симптомов изменения на КТ выявляются чаще, и включают консолидацию, двухстороннее периферическое распространение изменений, увеличение объема вовлеченной легочной паренхимы, линейные интерстициальные изменения, симптом “булыжной мостовой” и симптом “обратного гало” (Bernheim 2020). Некоторые эксперты предполагают, что все КТ-томограммы можно разделить на 4 различные стадии (Li 2020). На ранней стадии выявляются множественные мелкие изменения и начальные интерстициальные изменения. В стадии прогрессирования изменения увеличиваются в объеме и количестве, превращаясь в множественные участки по типу матового стекла, также с присоединением изменений по типу консолидации в обоих легких. В тяжелой стадии наблюдаются сливные крупные участки консолидации в обоих легких, а также может наблюдаться картина “белого легкого”, однако плевральный выпот встречается редко. В диссипативной стадии отмечает полное разрешение изменений по типу матового стекла и консолидации, и начинается фиброзная трансформация паренхимы.

При исследовании 366 КТ-томограмм у 90 пациентов с пневмонией вследствие COVID-19 было выявлено, что распространенность легочных изменений нарастала довольно быстро и достигала пика на 6-11 день (Wang 2020). Ведущим паттерном патологических изменений в этом исследовании были изменения по типу матового стекла (45-62%). При прогрессировании пневмонии, участки пораженной паренхимы увеличивались в объеме и количестве, и трансформировались в изменения по типу консолидации в течение нескольких дней (Guan 2020).

У большинства выписанных пациентов имелись резидуальные изменения на КТ ОГК (Wang 2020). Для оценки долгосрочных или перманентных изменений по типу легочного фиброза (как при SARS и MERS) необходимы дальнейшие исследования. Легочный фиброз рассматривается как основной фактор, ведущий к легочной дисфункции и снижению качества жизни после перенесенной инфекции COVID-19. Необходимо больше исследований для оценки корреляции КТ-картины и клинической тяжести, предиктивной ценности (для оценки прогноза) исходной КТ-картины или изменений в процессе заболевания; а также для оценки последствий острой легочной недостаточности, вызванной COVID-19 (Lee 2020).

Стоит отметить, что КТ ОГК не рекомендована всем пациентам с COVID-19, особенно тем, кто достаточно хорошо себя чувствует, чтобы оставаться дома или тем, чьи симптомы начались недавно (менее 2 дней). В случае с COVID- 19 большое количество пациентов с подозрением на инфекцию или инфицированных, доставляется в больницы. Следовательно, нагрузка на рентгенологическое отделение резко возрастает. Так как основной путь передачи SARS-CoV-2 — воздушно-капельный и путем тесного контакта, следует избегать проведения КТ без необходимости. Обзор по профилактике и контролю эпидемии COVID-19 в отделении рентгенологии был опубликован An с соавторами.

УЗИ и ПЭТ

Некоторые эксперты говорят о возможной пользе метода УЗИ легких, поскольку он может быть выполнен непосредственно во время клинического обследования, непосредственно у постели больного, тем же врачом (Buonsenso 2020, Soldati 2020). Потенциальные преимущества метода УЗИ включают мобильность, возможность оценки у постели больного, безопасность и возможность повторных исследований и наблюдения. Опыт применения УЗИ, полученный преимущественно в Италии, говорить о том, что метод полезен в оценке состояния легочной паренхимы, а также может снизить необходимость использования лучевых методов — рентгенографии и КТ. Для интерпретации данных используется балльная система (Vetrugno 2020). Однако, диагностическая и прогностическая роль УЗИ при инфекции COVID-19 пока не ясна.

Пока остается неясно, имеют ли какое-то клиническое применение другие диагностические техники, например, 18F-FDG ПЭТ/КТ для анализа сложных случаев или дифференциальной диагностике (Deng 2020, Qui 2020).

Источники

Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology. 2020 Feb 26:200642. PubMed: https://pubmed.gov/32101510.Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200642

Amanat F, Nguyen T, Chromikova V, et al. Serological assay to detect SARS- CoV-2 seroconversion in humans. Full-text: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037713

An P, Ye Y, Chen M, Chen Y, Fan W, Wang Y. Management strategy of novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in the radiology department: a Chinese experience. Diagn Interv Radiol. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32209526. Full-text: https://doi.org/10.5152/dir.2020.20167

Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology. 2020:200823. [PMID: 32155105] doi:10.1148/radiol.2020200823

Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology. 2020 Mar 10:200823. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200823

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. PubMed: https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Bernheim A, Mei X, Huang M, Yang Y, et al. Chest CT Findings in Coronavirus Disease-19 (COVID-19): Relationship to Duration of Infection. Radiolo- gy. 2020 Feb 20:200463. https://doi.org/10.1148/radiol.2020200463.

Buonsenso D, Pata D, Chiaretti A. COVID-19 outbreak: less stethoscope, more ultrasound. Lancet Respir Med. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32203708. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2213- 2600(20)30120-X

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. Accessed 27 March 2020. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf. 

Chan JF, Yip CC, To KK, et al. Improved molecular diagnosis of COVID-19 by the novel, highly sensitive and specific COVID-19-RdRp/Hel real-time reverse transcription-polymerase chain reaction assay validated in vitro and with clinical specimens. J Clin Microbiol. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32132196. Full-text: https://doi.org/10.1128/JCM.00310-20

Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):514-523. Pub- Med: https://pubmed.gov/31986261. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30154-9

Chang L, Zhao L, Gong H, Wang L, Wang L. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 RNA Detected in Blood Donations. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 3;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32243255. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2607.200839

Chen C, Gao G, Xu Y, et al. SARS-CoV-2–Positive Sputum and Feces After Con- version of Pharyngeal Samples in Patients With COVID-19. Ann Intern Med. 2020, March 30. Full-text: https://annals.org/aim/fullarticle/2764036/sars-cov-2-positive-sputum- feces-after-conversion-pharyngeal-samples

Cheng MP, Papenburg J, Desjardins M, et al. Diagnostic Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus-2: A Narrative Re- view. Ann Intern Med. 2020 Apr 13. pii: 2764737. PubMed: https://pubmed.gov/32282894. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20- 1301.

Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3). PubMed: https://pubmed.gov/31992387. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560- 7917.ES.2020.25.3.2000045

Deng Y, Lei L, Chen Y, Zhang W. The potential added value of FDG PET/CT for COVID-19 pneumonia. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Mar 21. PubMed: https://pubmed.gov/32198615. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00259- 020-04767-1

Fang Y, Zhang H, Xie J, et al. Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology. 2020 Feb 19:200432. PubMed: https://pubmed.gov/32073353. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200432

Guan W, Liu J, Yu C. CT Findings of Coronavirus Disease (COVID-19) Severe Pneumonia. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 24:W1-W2. PubMed: https://pubmed.gov/32208010. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.23035

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed:https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100.

Guo L, Ren L, Yang S, et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis. 2020 Mar 21. PubMed: https://pubmed.gov/32198501. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa310

Guo WL, Jiang Q, Ye F, et al. Effect of throat washings on detection of 2019 novel coronavirus. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818370. PubMed: https://pubmed.gov/32271374. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa416.

Hao W. Clinical Features of Atypical 2019 Novel Coronavirus Pneumonia with an initially Negative RT-PCR Assay. J Infect. 2020 Feb 21. PubMed: https://pubmed.gov/32092387. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.02.008

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and trans- missibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020- 0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5.

Hope MD, Raptis CA, Henry TS. Chest Computed Tomography for Detection of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Don´t Rush the Science. Ann In- tern Med. 2020 Apr 8. pii: 2764546. PubMed: https://pubmed.gov/32267912. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20-1382.

Hosseiny M, Kooraki S, Gholamrezanezhad A, Reddy S, Myers L. Radiology Per- spective of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Lessons From Severe Acute Respiratory Syndrome and Middle East Respiratory Syndrome. AJR Am J Roentgenol. 2020 Feb 28:1-5. PubMed: https://pubmed.gov/32108495. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.22969

Huang Y, Chen S, Yang Z, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Clinical Samples of Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32293905. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0572LE

Kwon SY, Kim EJ, Jung YS, Jang JS, Cho NS. Post-donation COVID-19 identifica- tion in blood donors. Vox Sang. 2020 Apr 2. PubMed: https://pubmed.gov/32240537. Full-text: https://doi.org/10.1111/vox.12925

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. PubMed: https://pubmed.gov/32105304. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lee EYP, Ng MY, Khong PL. COVID-19 pneumonia: what has CT taught us?Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):384-385. PubMed: https://pubmed.gov/32105641. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(20)30134-1

Li M, Lei P, Zeng B, et al. Coronavirus Disease (COVID-19): Spectrum of CT Findings and Temporal Progression of the Disease. Acad Radiol. 2020Mar 20. pii: S1076-6332(20)30144-6. PubMed: https://pubmed.gov/32204987. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.acra.2020.03.003

Li Y, Xia L. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Role of Chest CT in Diagno- sis and Management. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 4:1-7. PubMed: https://pubmed.gov/32130038. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.22954

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 19. PubMed: https://pubmed.gov/32199493. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2

Loeffelholz MJ, Tang YW. Laboratory diagnosis of emerging human corona- virus infections — the state of the art. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):747-756. PubMed: https://pubmed.gov/32196430. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1745095

Mo H, Zeng G, Ren X, et al. Longitudinal profile of antibodies against SARS- coronavirus in SARS patients and their clinical significance. Respirolo- gy. 2006 Jan;11(1):49-53. PubMed: https://pubmed.gov/16423201. Full-text: https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2006.00783.x

Nair A, Rodrigues JCL, Hare S, et al. A British Society of Thoracic Imaging statement: considerations in designing local imaging diagnostic algo- rithms for the COVID-19 pandemic. Clin Radiol. 2020 May;75(5):329-334. PubMed: https://pubmed.gov/32265036. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.crad.2020.03.008.

Okba NMA, Muller MA, Li W, et al. Severe Acute Respiratory Syndrome Coro- navirus 2-Specific Antibody Responses in Coronavirus Disease 2019 Pa- tients. Emerg Infect Dis. 2020 Apr 8;26(7). PubMed: https://pubmed.gov/32267220.

Pan Y, Long L, Zhang D, et al. Potential false-negative nucleic acid testing results for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 from thermal inactivation of samples with low viral loads. Clin Chem. 2020 Apr 4. pii: 5815979. PubMed: https://pubmed.gov/32246822. Full-text: https://doi.org/10.1093/clinchem/hvaa091

Pan Y, Zhang D, Yang P, Poon LLM, Wang Q. Viral load of SARS-CoV-2 in clini- cal samples. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 24. PubMed: https://pubmed.gov/32105638. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(20)30113-4

Petherick A. Developing antibody tests for SARS-CoV-2. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1101-1102. PubMed: https://pubmed.gov/32247384. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30788-1

Qin C, Liu F, Yen TC, Lan X. (18)F-FDG PET/CT findings of COVID-19: a series of four highly suspected cases. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020 Feb 22. PubMed: https://pubmed.gov/32088847. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00259-020-04734-w

Qiu L, Liu X, Xiao M, et al. SARS-CoV-2 is not detectable in the vaginal fluid of women with severe COVID-19 infection. Clin Infect Dis 2020, April 2. Full- text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa375

Raptis CA, Hammer MM, Short RG, et al. Chest CT and Coronavirus Disease (COVID-19): A Critical Review of the Literature to Date. AJR Am J Roent- genol. 2020 Apr 16:1-4. PubMed: https://pubmed.gov/32298149. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.23202

Rodrigues JCL, Hare SS, Edey A, et al. An update on COVID-19 for the radiolo- gist — A British society of Thoracic Imaging statement. Clin Radiol. 2020 May;75(5):323-325. PubMed: https://pubmed.gov/32216962. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.crad.2020.03.003

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Saito M, Adachi E, Yamayoshi S, et al. Gargle lavage as a safe and sensitive alternative to swab samples to diagnose COVID-19: a case report in Ja- pan. Clin Infect Dis. 2020 Apr 2. pii: 5815296. PubMed: https://pubmed.gov/32241023. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa377

Salehi S, Abedi A, Balakrishnan S, Gholamrezanezhad A. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Systematic Review of Imaging Findings in 919 Pa- tients. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 14:1-7. PubMed: https://pubmed.gov/32174129. Full-text: https://doi.org/10.2214/AJR.20.23034

Scorzolini L, Corpolongo A, Castilletti C, Lalle E, Mariano A, Nicastri E. Comment of the potential risks of sexual and vertical transmission of Covid-19 infection. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820874. PubMed: https://pubmed.gov/32297915. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa445

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet In- fect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Soldati G, Smargiassi A, Inchingolo R, et al. Is there a role for lung ultrasound during the COVID-19 pandemic? J Ultrasound Med. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198775. Full-text: https://doi.org/10.1002/jum.15284

Song C, Wang Y, Li W, et al. Absence of 2019 Novel Coronavirus in Semen and Testes of COVID-19 Patients. Biol Reprod. 2020 Apr 16. pii: 5820830. Pub- Med: https://pubmed.gov/32297920. Full-text: https://doi.org/10.1093/biolre/ioaa050

Sun Y, Koh V, Marimuthu K, et al. Epidemiological and Clinical Predictors of COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811426. PubMed: https://pubmed.gov/32211755. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa322

To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 23. pii: S1473-3099(20)30196-1. PubMed: https://pubmed.gov/32213337. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(20)30196-1

Vetrugno L, Bove T, Orso D, et al. Our Italian Experience Using Lung Ultra- sound for Identification, Grading and Serial Follow-up of Severity of Lung Involvement for Management of Patients with COVID-19. Echo- cardiography. 2020 Apr 1. PubMed: https://pubmed.gov/32239532. Full- text: https://doi.org/10.1111/echo.14664

Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA. 2020 Mar 11. pii: 2762997. PubMed: https://pubmed.gov/32159775. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3786

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874.

Wang Y, Dong C, Hu Y, et al. Temporal Changes of CT Findings in 90 Patients with COVID-19 Pneumonia: A Longitudinal Study. Radiology. 2020 Mar 19:200843. PubMed: https://pubmed.gov/32191587. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200843

Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospital- ized patients with COVID-2019. Nature. 2020 Apr 1. pii: 10.1038/s41586- 020-2196-x. PubMed: https://pubmed.gov/32235945. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu Y, Guo C, Tang L, et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Mar 19. pii: S2468- 1253(20)30083-2. PubMed: https://pubmed.gov/32199469. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30083-2

Xia J, Tong J, Liu M, Shen Y, Guo D. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. J Med Virol. 2020;1-6. https://doi.org/10.1002/jmv.25725.

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xiao DAT, Gao DC, Zhang DS. Profile of Specific Antibodies to SARS-CoV-2: The First Report. J Infect. 2020 Mar 21. pii: S0163-4453(20)30138-9. PubMed: https://pubmed.gov/32209385. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.012

Xie X, Zhong Z, Zhao W, Zheng C, Wang F, Liu J. Chest CT for Typical 2019-nCoV Pneumonia: Relationship to Negative RT-PCR Testing. Radiology. 2020 Feb 12:200343. PubMed: https://pubmed.gov/32049601. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200343

Xu J, Wu R, Huang H, et al. Computed Tomographic Imaging of 3 Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia With Negative Virus Real-time Reverse-Transcription Polymerase Chain Reaction Test. Clin Infect Dis. 2020 Mar 31. pii: 5814104. PubMed: https://pubmed.gov/32232429. Full- text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa207

Xu K, Chen Y, Yuan J, et al. Factors associated with prolonged viral RNA shed- ding in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818308. PubMed: https://pubmed.gov/32271376. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa351

Yu F, Yan L, Wang N, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clin Infect Dis. 2020 Mar 28. PubMed: https://pubmed.gov/32221523. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa345

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020 Mar 28. PubMed: https://pubmed.gov/32221519. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa344

Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1177- 1179. PubMed: https://pubmed.gov/32074444. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001737

Клиническая картина

Кристиан Хоффман Бернд, Себастьян Кампс

По окончании инкубационного периода, в среднем составляющего 5 дней (от 2 до 14 дней), типичная картина COVID-19 начинает проявляться с сухости в горле и повышенной температуры (38.1-39ºС или 100.5-102.1ºF). Это состояние часто сопровождается снижением обоняния и вкуса. На более поздней стадии заболевания может развиваться одышка, в связи с чем возникает необходимость в механической вентиляции легких.

Согласно лабораторной диагностике для больных характерна лимфоцитопения. Было установлено, что уровни д-димера, сывороточного ферритина, сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и интерлейкина 6 (IL-6) были выше у больных с летальным исходом, чем у выздоровевших пациентов.

Исход COVID-19 часто непредсказуем, особенно у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями. Клиническая картина варьируется от полного отсутствия симптомов до резкого развития тяжелой формы болезни. Большая часть клинических данных на данный момент по-прежнему основывается на китайском опыте лечения COVID-19 (в Таблице 1 приводится обзорная информация по самым важным исследованиям). По мере повсеместного распространения инфекции в Европе и США станет понятно, насколько этот опыт может быть применим к местным условиям.

Инкубационный период

Согласно сводному анализу 181 подтвержденного случая заболевания COVID-19 с установленным временем между контактом с источником заражения и появлением первых признаков заболевания медианный инкубационный период составляет 5.1 дней с 95% доверительным интервалом (ДИ) 4.5 — 5.8 дней (Lauer 2020). По оценкам авторов, у 97.5% зараженных симптомы появятся в течение 11.5 дней (8.2 — 15.6 дней) с момента инфицирования. У менее 2.5 % больных симптомы будут наблюдаться уже в первые 2.2 дня

Однако, по консервативным оценкам, основываясь на имеющихся данных, в 101 из 10 000 случаев заболевания симптомы развиваются спустя 14 дней активного мониторинга или карантина. В другом анализе 158 подтвержденных случаев заболевания за пределами Уханя инкубационный период имел в среднем такую же продолжительность в 5 дней (95% ДИ, 4.4-5.6 дней), в целом же его длительность варьировалась от 2 до 14 дней (Linton 2020). В еще одном подробном исследовании 36 случаев, связанных с первыми тремя кластерами локального заражения в Сингапуре, инкубационный период в среднем составлял 4 дня, при этом между заражением и первыми симптомами могло пройти от 1 до 11 дней (Pung 2020). Таким образом, бессимптомный период в 4-6 дней аналогичен инкубационному периоду других коронавирусов, вызывающих SARS или MERS (Virlogeux 2016).

Стоит отметить, что время от контакта с источником инфицирования до манифестации заболевания (латентный период) может быть короче. На данный момент практически нет сомнений в том, что передача вируса SARS-CoV-2 возможна на поздней стадии инкубационного периода. Так, согласно одному исследованию, вирусная нагрузка была высокой уже за 2-3 дня до появления симптомов, тогда как пик ее отмечался за 0,7 дней до появления симптомов. Авторы этого исследования, опубликованного в Nature Medicine, подсчитали, что приблизительно 44% (95% ДИ 25-69%) всех случаев заражения явились следствием предсимптомной передачи (He 2020).

Симптомы

Лихорадка, кашель, одышка

В подавляющем большинстве случаев заболевание протекает с симптомами (по бессимптомным носителям см. далее). В самом крупном опубликованном на данный момент исследовании (Guan 2020, см. Таблицы 1 и 2) наиболее часто встречающимся симптомом была лихорадка, которая наблюдалась в 88.7% случаев, средняя температура составляла 38.3ºС; только у 12.3% пациентов температура поднималась выше 39ºС. Течение болезни без лихорадки в случае с COVID-19 встречается чаще, чем при SARS или MERS; в связи с этим для целей эпидемиологического надзора повышенная температура не является достаточным симптомом для постановки диагноза коронавирусной инфекции.

Второй самый распространенный симптом — кашель, встречающийся у 2/3 всех пациентов.

Таблица 1. Значимые клинические исследования, ключевые показатели

 

Guan

2020

Wu

2020

Mizumoto 2020

Zhou

2020

n

1,099

73,314

634

191

 

Китай

Китай

Япония

Ухань (Китай)

Медианный возраст

47

(интерквартильный размах (ИКР) 35-58)

Н/П

58

56

(ИКР 46-67)

Старшая возрастная группа

15.1%

(> 65 лет)

11.9%

(> 70 лет)

75.1%

(> 60 лет)

Н/П

Женщины

41.9%

NA

49.4%

37.7%

Тяжелое течение

15.7%

18.6%

Н/П

Н/П

 

(отнесены случаи заболеваний, соответствующие определению тяжелой внебольничной пневмонии)

(отнесены случаи заболеваний тяжелее, чем легкая форма пневмонии))

  

Летальный исход

1.4% (15)*

2.3% (1,023)

1.1% (7**)

28.3%

* короткое последующее наблюдение, исход заболеваний на момент прекращения сбора данных неизвестен. ** ожидается, что срок наблюдения будет продлен

Исследование Guan (N Engl J Med) является крупнейшим клиническим когортным исследованием на данный момент с относительно качественной доказательной базой. В нем были рассмотрены случаи 1099 пациентов, госпитализированных с 29 января 2020 года в 552 больницы 30 провинций Китая (Guan 2020).

Вторая работа (Wu 2020) представляет собой доклад Центра по контролю за заболеваниями Китая со сводной информацией по событиям первой недели.

Третье исследование описывает вспышку заболевания на круизном лайнере Diamond Princess (Mizumoto 2020).

В четвертом исследовании рассматривались случаи госпитализированных пациентов с тяжелым течением заболевания COVID-19 и установленным исходом.

Согласно результатам уханьского исследования 191 госпитализированного пациента с тяжелым COVID-19 средняя продолжительность лихорадки среди выживших составляла 12.0 дней (8-13 дней), а кашель сохранялся в течение 19 дней (ИКР 12-23 дней). Одышка также была частым симптомом, особенно в тяжелых случаях (Таблица 2). Также наблюдались миалгия, озноб и головная боль.

В мета-анализе исследований по COVID-19, опубликованных до 23 февраля, преобладающими клиническими манифестациями были лихорадка (88.7%), кашель (57.6%) и одышка (Rodrigues-Morales 2020). В другом обзоре частота этих симптомов составляла соответственно 88.5%, 68.6% и 21.9% (Li 2020). Как видно из Таблицы 1, между тяжелыми и нетяжелыми случаями заболевания есть очевидные различия. В уханьском исследовании тяжелых пациентов по результатам многофакторного анализа было установлено, что на момент поступления в больницу частота дыхательных движений (ЧДД)> 24 в минуту была в большей степени характерна для пациентов, которые в дальнейшем скончались (63% в сравнении с 16%). Другие исследователи отмечали более выраженную одышку и более высокую температуру >39ºC у пожилых пациентов в сравнении с молодыми пациентами (Lian 2020).

За последние несколько недель были описаны самые разнообразные симптомы, четко указывающие на то, что COVID-19 — это сложное заболевание, поражающее не только дыхательную систему. И хотя эти симптомы не являются специфическими и ассоциируются с широким спектром инфекций, респираторных и других заболеваний, им следует уделять должное внимание. В последующих главах будут вкратце рассмотрены отдельные симптомы.

Оториноларингеальные симптомы (включая потерю обоняния)

Хотя симптомы в верхних дыхательных путях такие как ринорея, заложенность носа, чихание и боль в горле относительно редки, согласно недавно полученным данным в нескольких группах пациентов отмечался такой ранний симптом, как потеря или снижение обоняния (Luers 2020, Gane 2020). Интересно то, что эти оториноларингеальные симптомы встречаются намного чаще в Европе, чем в Азии. Однако, до сих пор окончательно не установлено, действительно ли есть такая разница в симптоматике или просто жалобы на потерю или снижение обоняния на начальном этапе заболевания не регистрировались в Китае в достаточной мере. На данный момент собран очень хороший объем данных по европейским пациентам: так из 417 случаев с легким и умеренным течением заболевания COVID-19 (из 12 европейских больниц) 86% и 88% пациентов жаловались на нарушения обоняния и вкуса соответственно (Lechien 2020). У подавляющего большинства наблюдалась аносмия (а также гипосмия, паросмия, фантосмия), при этом у 44% пациентов обонятельная функция восстанавливалась на раннем этапе заболевания. Женщины были более подтверждены потере обоняния. Нарушения обоняния появлялось до (12%), одновременно (23%) или после (65%) появления других симптомов. Безусловно, резкую потерю обоняния или вкуса следует рассматривать как важный симптом COVID-19.

“Грипп плюс “потеря обоняния” означает COVID-19”. Из 263 пациентов с симптомами гриппоподобного заболевания, которые проходили лечение в марте в клинике Сан-Диего, потеря обоняния была обнаружена у 68% пациентов с COVID-19 (n=59) против 16% пациентов без COVID-19 (n=203). Была установлена четкая связь между ухудшением обонятельной и вкусовой чувствительности и положительным диагнозом (аносмия: скорректированное отношение шансов 11, 95% ДИ: 5-24). И наоборот, прослеживалась четкая связь между болью в горле и отсутствием заболевания COVID-19 (Yan 2020).

Кардиоваскулярные симптомы и проблемы

Появляется все больше доказательств непосредственного и косвенного влияния SARS-CoV-2 на сердце, особенно у пациентов с сопутствующими сердечными патологиями (Bonow 2020). SARS-CoV-2 способен инфицировать кардиомиоциты, перициты и фибробласты путем связывания с рецепторами АПФ2, что приводит к прямому повреждению миокарда, но патофизиологический механизм остается недоказанным (Hendren 2020). Еще одна гипотеза объясняет связь повреждения миокарда с COVID-19 избыточной экспрессией цитокинов и/или гуморальным иммунным ответом. Клинически, COVID-19 может проявляться острым кардиоваскулярным синдромом (названным ACovCS). Было описано множество случаев с ACovCS, сопровождающихся не только стандартными жалобами на боль в грудном отделе, но и самыми различными сердечно-сосудистыми манифестациями. Значимым параметром является тропонин (см. далее). В исследовании 18 пациентов с подъемом сегмента ST наблюдаемая клиническая картина была различной, преобладало необструктивное поражение коронарных артерий с плохим прогнозом. 6/9 пациентов, прошедших коронарографию, имели обструктивное поражение коронарных артерий. Примечательно, что у всех 18 пациентов наблюдался повышенный уровень д-димера (Bangalore 2020).

У пациентов с типичным, на первый взгляд, острым коронарным синдромом при дифференциальной диагностике целесообразно рассматривать COVID-19 как потенциальный диагноз даже в отсутствие лихорадки или кашля (Fried 2020, Inciardi 2020).

Желудочно-кишечные симптомы

В китайских исследованиях данные по желудочно-кишечным симптомам практически отсутствуют. В мета-анализе 60 работ с совокупной выборкой в 4243 пациента сводная доля желудочно-кишечных симптомов составляла 18% (95% ДИ, 12%-25%); частота данных симптомов была ниже в Китае, чем в европейских странах. Из 393 первых пациентов, госпитализированных в две больницы Нью-Йорка, диарея (24%), тошнота и рвота (19%) отмечались чаще, чем в китайских докладах (Goyal 2020). Концентрация вирусной РНК в стуле была выше среди пациентов с диареей (Cheung 2020). Как и в случае с отоларингеальными симптомами, непонятно, обусловлены ли эти отличия географией или разной системой отчетности.

Неврологические симптомы

Нейтотропность характерна для всех человеческих коронавирусов. Эти вирусы могут проникать в ствол головного мозга посредством синаптической передачи из легких и дыхательных путей. Касательно SARS-CoV-2, необходимо дополнительно изучить ранние симптомы заболевания, в частности, потерю обоняния (см. выше) на предмет воздействия вируса на ЦНС. Было установлено, что у вылеченных пациентов есть риск развития поздних неврологических осложнений (Bai 2020). Результаты ретроспективного наблюдения показали, что для 78/214 пациентов (36%) были характерны неврологические манифестации от достаточно специфических симптомов (потери вкусовой чувствительности, миопатии и инсульта) до менее специфических проявлений (головная боль, угнетение сознания, головокружение или судороги). Являются ли эти менее специфические симптомы признаком заболевания остается загадкой (Mao 2020).

Неврологические симптомы чаще всего встречаются среди больных с тяжелым течением болезни. Наблюдение 58 пациентов показало, что острый респираторный дистресс-синдром, вызванный SARS-CoV-2, ассоциируется с энцефалопатией, выраженным возбуждением и спутанностью сознания, нарушениями моторной функции. До сих не установлено, какие из этих симптомов обусловлены энцефалопатией, вызванной тяжелым заболеванием, экспрессией цитокинов или эффектом отмены препаратов, а какие признаки являются специфическими для инфекции SARS-CoV-2 (Helms 2020).

Прочие симптомы и бессимптомное течение болезни

В ряде случаев из Китая у 12/38 пациентов (32%, чаще в тяжелых случаях) были зарегистрированы глазные проявления, характерные для конъюнктивита, в том числе конъюнктивальная гиперемия, хемоз, эпифора, или повышенное слезоотделение. У двух пациентов были положительные результаты ПЦР-исследования мазков с конъюнктивы глаза (Wu 2020).

За время настоящей пандемии были обнаружены и другие новые и иногда малопонятные клинические проявления. Есть сообщения о случаях заболевания с неспецифическими симптомами, особенно среди возрастного населения, что подчеркивает необходимость обширного тестирования населения в текущей эпидемиологической ситуации (Nickel 2020).

Другие признаки инфекции, такие как чувство сдавленности в горле, увеличение миндалин, увеличение лимфоузлов или сыпь практически не встречались. Поскольку все симптомы являются неспецифическими, дифференциальная диагностика охватывает большое количество инфекций, нарушений со стороны дыхательной системы, которые клинически не могут быть разграничены.

Результаты лабораторных исследований

В Таблице 2 представлены наиболее значимые лабораторные данные из большого когортного исследования в Китае (Guan 2020). При поступлении в больницу лимфоцитопения наблюдалась у 83.2% пациентов, тромбоцитопения у 36.2% и лейкопения у 33.7% пациентов. У большинства пациентов С-реактивный белок был умеренно повышен; в меньшей степени наблюдались повышенные уровни аланинаминотрансферазы и д-димера. У большинства пациентов на момент поступления уровень прокальцитонина был в пределах нормы.

Для тяжелых пациентов были характерны более сильные отклонения лабораторных показателей (включая лимфоцитопению), чем у пациентов с легким и умеренным течением болезни. Такое же наблюдение было сделано в большом ретроспективном исследовании госпитализированных пациентов в Ухане: количество лимфоцитов и лейкоцитов было значительно ниже у невыживших пациентов. Кроме того, у этих пациентов, в отличие от выживших больных, наблюдалось выраженное повышение уровня д-димера, сывороточного ферритина, высокочувствительного тропонина I, сывороточной лактатдегидрогеназы и интерлейкина-6 (Zhou 2020). Из этих показателей д-димер представляется наиболее значимым предиктором исхода заболевания. В уханьском исследовании у всех выживших пациентов был низкий уровень д-димера на протяжении всего периода госпитализации, в то время как у умерших пациентов происходил резкий скачок уровня д-димера на десятый день. По итогам многофакторного анализа был сделан вывод, что д-димер> 1 мкг/мл является единственным лабораторным показателем, который имеет четкую связь с больничной смертностью с отношением шансов 18.4 (2.6-129, p=0.003). В то же время, д-димер ассоциируется с летальностью у пациентов с сепсисом. Причиной смерти у многих пациентов в уханьском исследовании был сепсис.

Низкие лимфоциты и высокий ЛДГ также используются в оценке риска прогрессирования заболевания, правда, пока эта взаимосвязь не доказана (Ji 2020). Тромбоцитопения имеет иные причины (Review: Xu 2020).

Таблица 2. Процентное соотношение симптомов в крупнейшей когорте исследования на данный момент (Guan 2020). Классификация тяжести заболевания соответствует руководствам Американского торакального общества (Metlay 2019)

Клинические симптомы

Все пациенты

Тяжелые пациенты

Нетяжелые пациенты

Лихорадка,%

88.7

91.9

88.1

Кашель,%

67.8

70.5

67.3

Слабость,%

38.1

39.9

37.8

Отделение мокроты,%

33.7

35.3

33.4

Одышка,%

18.7

37.6

15.1

Миалгия или артралгия,%

14.9

17.3

14.5

Боль в горле,%

13.9

13.3

14.0

Головная боль,%

13.6

15.0

13.4

Озноб,%

11.5

15.0

10.8

Тошнота или рвота,%

5.0

6.9

4.6

Заложенность носа,%

4.8

3.5

5.1

Диарея,%

3.8

5.8

3.5

Рентгенологические данные

   

Патология по рентгену,%

59.1

76.7

54.2

Патология по КТ,%

86.2

94.6

84.4

Лабораторные данные

   

Абсолютное содержание лейкоцитов (WBC) <4000 в мм3, %

33.7

61.1

28.1

Лимфоциты < 1500 в мм3,%

83.2

96.1

80.4

Тромбоциты <150 000 в мм3,%

36.2

57.7

31.6

С-реактивный белок ≥10 мл/л,%

60.7

81.5

56.4

ЛДГ≥250 ед./л,%

41.0

58.1

37.1

АСТ >40 ед./л,%

22.2

39.4

18.2

Д-димер ≥0.5 мг/л,%

46.6

59.6

43.2

Помимо характерной для тяжелых больных лимфоцитопении, повышенного ЛДГ и д-димера, мета-анализ на 341 пациенте показал, что только у пациентов с тяжелым течением COVID-19 был значительно повышен уровень сердечного тропонина I (Lippi 2020). Ученым только предстоит установить, может ли тропонин использоваться в качестве предиктора в данном заболевании. И недавно был опубликован комплексный обзор по интерпретации повышенных уровней тропонина у пациентов с COVID-19 (Chapman 2020).

В другом ретроспективном исследовании методом наблюдения 69 тяжелых пациентов с COVID-19 выявили тесную связь между снижением уровня интерлейкина-6 и эффективностью лечения; и, наоборот, повышение интерлейкина-6 свидетельствовало об ухудшении состояния больного. Авторы сделали вывод о том, что динамика изменения уровня интерлейкина-6 может использоваться как маркер для мониторинга заболевания у больных с тяжелыми формами COVID-19 (Lui 2020).

Уже есть некоторые данные по последствиям COVID-19 для иммунитета из двух ретроспективных исследований на примере 21 и 44 пациентов с отрицательным ВИЧ статусом. Согласно этим исследованиям практически у всех пациентов наблюдалось значительное уменьшение CD4+ T-лимфоцитов, при этом наиболее резкое снижение до менее 200 CD4+ Т-лимфоцитов/мкл было характерно для тяжелых случаев заболевания (Chen 2020, Quin 2020). Данные более крупного исследования по SARS-CoV свидетельствовали о длительной лимфопении в течение пяти недель с минимальным средним количеством CD4+Т-лимфоцитов на уровне 317 клеток/мкл (He 2005). До настоящего времени не установлено, есть ли клиническая ценность в определении этого показателя в случае с COVID-19.

Рентгенологические проявления

Основной диагноз по рентгенографии и компьютерной томографии органов грудной клетки — это атипичная пневмония. Основные патологические очаги на КТ представляют собой двусторонние участки матового стекла или консолидации (или и то, и другое) в периферических и базальных отделах легких (Pan 2020). Паттерны рентгенологических проявлений описываются более подробно в главе Диагностика.

Бессимптомное течение болезни

Говоря о пациентах, не обнаруживающих симптомов заболевания, важно отличать тех, у кого заболевание еще находится на ранней стадии и потому не дает никаких симптомов, от тех, кто так и не проявит никаких симптомов на всем протяжении болезни. Бессимптомные пациенты могут быть переносчиками вируса (Bai 2020, Rothe 2020). Исследование, проведенное в Северной Италии, показало, что концентрация вируса в мазке из носоглотки у пациентов с клиническими симптомами и у бессимптомных пациентов различается несущественно; это позволяет предположить, что и те, и другие пациенты обладают одинаковым потенциалом передачи вируса (Cereda 2020). В ходе тестирования при вспышке заболевания в учреждении длительного ухода 13 из 23 пациентов, у которых было диагностировано заболевание, не проявляли никаких симптомов по состоянию на день тестирования, лишь часть из них проявили симптомы позднее (Kimball 2020).

Врачам важно знать о том, что заболевание может протекать бессимптомно; в то же время, действительное количество заболевших, не проявляющих никаких симптомов заболевания, оценить сложно. Вероятно, лучшую выборку представляют собой 3 600 человек, оказавшихся на борту круизного лайнера «Diamond Princess» (Mizumoto 2020) и поневоле ставших участниками своего рода «строго контролируемого эксперимента». Все пассажиры и члены экипажа лайнера превратились в группу пациентов, поставленных в одни и те же внешние условия. В силу неблагоприятной гигиенической обстановки более 700 человек, находившихся на борту лайнера, заболели, пока судно стояло на карантине в японском порту Йокогама. По итогам комплексного тестирования стало ясно, что 328 пациентов (51,7%) из первых 634 заболевших не проявляют никаких симптомов. Учитывая, что длительность инкубационного периода COVID-19 составляет от 5,5 до 9,5 дней, авторы статьи пришли к выводу, что действительный процент пациентов с бессимптомным течением болезни достигает 17,9% (Mizumoto 2020).

На примере 565 граждан Японии, эвакуированных из Уханя, процент пациентов с бессимптомным течением болезни был определен равным 41,6% (Nishiura 2020). В другом исследовании приняли участие 55 бессимптомных пациентов с подтвержденным вирусом SARS-CoV-2, по большей части люди среднего возраста, имевшие тесный контакт с зараженными членами семьи (Wang 2020). В ходе проведенного в Исландии массового тестирования количество пациентов с подтвержденным вирусом SARS-CoV-2, не проявлявших никаких симптомов заболевания, составило 44%, хотя часть этих пациентов, возможно, проявила симптомы позднее (Gudbjartsson 2020).

В целом, эти предварительные исследования показывают, что порядка 20-40% от всех пациентов с подтвержденным вирусом SARS-CoV-2 могут на протяжении заболевания не проявлять никаких симптомов. Однако мы вполне можем заблуждаться. Точная оценка процента бессимптомных пациентов возможна только по результатам крупномасштабного исследования распространенности заболевания на основе серологического скрининга.

Клиническая классификация

На сегодняшний день не существует общепринятой или широко применяемой клинической классификации форм COVID-19. В крупнейшем на сегодня клиническом исследовании разделение на тяжелую и нетяжелую форму (Guan 2020) выполнено в соответствии с Принципами диагностики и лечения взрослых пациентов с внебольничной пневмонией, которые были опубликованы Американским торакальным обществом и Американским обществом инфекционных болезней (Metlay 2019). Согласно определениям, данным в указанных Принципах, тяжелая форма заболевания предполагает наличие у больного одного главного критерия либо трех и более второстепенных критериев. Второстепенные критерии – это частота дыхания > 30 вдохов в минуту, индекс оксигенации (PaO2/FiO2) < 250, множественные инфильтраты, спутанность сознания или дезориентация, уремия, лейкопения, тромбоцитопения, гипотермия, гипотензия, требующая агрессивной инфузионной терапии. К главным критериям относятся септический шок с необходимостью введения вазопрессоров или респираторная недостаточность с потребностью в респираторной поддержке.

Некоторые авторы (Wang 2020) используют следующую классификацию, которая включает в себя четыре категории:

  1. Легкие случаи: клинические симптомы слабо выражены, отсутствуют признаки пневмонии по данным визуализации.
  2. Случаи средней тяжести: наличие жара и других респираторных симптомов, есть признаки пневмонии по данным визуализации.
  3. Тяжелые случаи: присутствие одного из следующих критериев: расстройство дыхания, гипоксия (SpO2 ≤93%), аномальные результаты исследования газового состава крови (PaO2 <60 мм рт. ст., PaCO2 >50 мм рт. ст.).
  4. Критические случаи: наличие одного из следующих критериев: респираторная недостаточность с потребностью в респираторной поддержке, шок в сочетании с отказом других органов, требующие наблюдения и лечения в отделении интенсивной терапии.

В отчете Центра по контролю и профилактике заболеваний Китая для оценки тяжести состояния больных использовались практически аналогичные категории (Wu 2020), однако пункты 1 и 2 были объединены. Согласно этому отчету, в стране было выявлено 81% легких случаев и случаев заболевания средней тяжести, 14% тяжелых и 5% критических. В предварительных отчетах Национального института здравоохранения Италии 24,9% случаев заболевания признаются тяжелыми и 5,0% — критическими (Livingston 2020). В то же время, считается, что эти цифры сильно завышены, поскольку на момент публикации количество подтвержденных случаев заболевания в Италии все еще оставалось крайне низким. В США из 7 483 медработников, заболевших COVID-19, 184 человека (2,1-4,9%) были помещены в отделения интенсивной терапии. Количество тяжелых случаев среди медработников старше 65 лет было значительно выше и достигало 6,9-16,0% (CDC 2020).

Перспективы

В рамках нынешней пандемии быстро растет количество тяжелых и смертельных случаев заболевания. Перед нами стоят два крайне сложных, но при этом часто возникающих клинических вопроса: 1. У какого количества пациентов COVID-19 будет развиваться в тяжелой форме или даже приведет к смерти? 2. Каков истинный процент бессимптомных случаев заболевания? Результаты серологического скрининга вскоре дадут нам более подробные ответы на эти вопросы. Однако крайне важно добиться того, чтобы серологические исследования были тщательно разработаны и проводились аккуратно: это поможет избежать систематических ошибок и воздействия искажающих факторов.

Летальность

В условиях текущей, динамично развивающейся пандемии сложно оценить летальность, или процент смертности в результате заболевания. Уровень летальности может быть завышен в силу отсутствия полных данных или занижен из- за недостаточно тщательного наблюдения за больными, отсутствия представлений о клиническом исходе. Тенденция к снижению показателей летальности может также свидетельствовать о том, что эпидемиологический надзор налаживается. Вероятно, летальность COVID-19 завышена; ранние оценки особенно неточны в том, что касается бессимптомных или субклинических случаев заболевания, к тому же, для них свойственны и систематические ошибки, в том числе в отношении выявления, отбора или сбора информации (Niforatos 2020).

Некорректно оценивать уровень летальности путем простого деления количества летальных исходов на общее количество подтвержденных случаев заболевания (по состоянию на 14 апреля: в Италии — 13,2% в Швеции – 10,6%, в Испании – 10,4%, в Южной Корее — 2,2%, в Германии – 3,0%).

Картина гораздо более сложна; такие простые расчеты, вероятно, не отражают истинного уровня летальности в каждой стране, поскольку неучтенными остаются следующие три параметра:

  1. Политика (и возможности) тестирования в стране. Этот фактор наиболее важен. Чем меньше людей протестировано (все жители страны, только пациенты с симптомами, только пациенты с тяжелыми симптомами), тем выше летальность. К примеру, в Германии были быстро развернуты лаборатории с высокой пропускной способностью, стали широко применяться тест-системы (Stafford 2020).
  2. Возраст населения страны и, прежде всего, возраст первых заболевших. К примеру, в Италии – в отличие от Германии (где многие заразились SARS-CoV на горнолыжных курортах или на карнавальных гуляниях) – в первые недели заболело большее число пожилых людей. В частности, если вспышка заболевания затрагивает объекты высокого риска (такие как дома престарелых), количество летальных исходов в стране резко растет. К примеру, в результате всего одной вспышки заболевания в штате Вашингтон (США) погибло 34 из 101 пациента учреждения длительного ухода (McMichael 2020) – ровно столько же смертельных случаев было зарегистрировано во всей Австралии по состоянию на 4 апреля, при этом в стране на тот момент было подтверждено 5 635 случаев заболевания COVID-19.
  3. Стадия эпидемии. В некоторых странах эпидемия началась рано, другие страны отстают на несколько дней или недель. Уровень смертности всего лишь отражает процент заражения двумя-тремя неделями ранее. В широкомасштабном ретроспективном исследовании, проведенном в Ухане, время от начала болезни до смерти составило 18,5 дней (диапазон – от 15 до 22 дней).

На рисунке 1 приведен «уровень смертности» для некоторых стран, рассчитанный на основе количества смертей и количества проведенных тестов. Кривые отражают количество проведенных анализов и потенциальные возможности тестирования. Картина для Швеции – страны, изначально сделавшей ставку на «групповой иммунитет», — значительно отличается от картины для других стран, в частности, Германии, где с самого начала эпидемии проводилось массовое тестирование. США все еще находятся в начале эпидемии; вспышка в Южной Корее была остановлена относительно быстро благодаря интенсивным мерам по отслеживанию заболевших.

юя

Рисунок 1. Количество заболевших (на 1 миллион жителей, пунктиром) и умерших (на 10 миллионов жителей). В точке пересечения кривых «летальность» достигает 10%. Эта картина характерна для таких стран, как Испания, Италия и Швеция, но вряд ли будет наблюдаться в других странах – таких как Германия, Швейцария или Дания.

В итоговом отчете Центра по контролю и профилактике заболеваний Китая уровень смертности признан равным 2,3%, или 1 023 человека на 44 672 подтвержденных случая (Wu 2020). У пожилых людей летальность существенно выше для пациентов в возрасте от 70 до 79 лет уровень смертности достигает 8,0%, а для пациентов 80 лет и старше – 14,8%. Кроме того, уровень смертности также выше у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (10,5%), хроническими респираторными заболеваниями (6,3%), гипертензией (6,0%), онкологическими заболеваниями (5,6%). В группе из 1 716 медработников с подтвержденным COVID-19 14,8% случаев были признаны тяжелыми или критическими, погибло 5 человек. Исследование на основе новейших данных свидетельствует о том, что в Китае из 3 387 заразившихся медработников умерло 23 человека, то есть уровень смертности для этой группы составил 0,68%. Средний возраст этих медработников — 55 лет (самому младшему – 29 лет, самому старшему – 72 года), при этом 11 из 23 погибших медработников были пенсионерами, вернувшимися к работе на время эпидемии (Zhang 2020). Актуальные исследования в США дают аналогичные цифры: установленный ими уровень смертности составляет 0,3-0,6% (CDC 2020). 18 из 27 медработников, умерших от COVID-19 к середине апреля, были старше 54 лет. Низкий уровень летальности заболевания среди медработников, вероятно, связан с тем, что в эту группу в целом входят достаточно молодые и относительно здоровые люди, а также с тем, что медработников тестировали раньше и чаще, чем остальных пациентов. В то же время, именно эти цифры, возможно, и отражают истинный уровень летальности COVID-19.

В ходе подробного анализа 48 557 случаев заболевания и 2 169 случаев смерти в эпицентре эпидемии – Ухане – был установлен более низкий уровень летальности COVID-19 (Wu 2020). Авторы исследования пришли к выводу, что общий риск смертельного исхода для пациентов с выраженными симптомами (то есть, вероятность смерти после появления симптомов) составляет всего 1,4% (0,9-2,1%). По сравнению с заболевшими в возрасте 30-59 лет, вероятность смертельного исхода после появления симптомов для пациентов младше 30 лет и старше 59 лет составила 0,6 (0,3-1,1) и 5,1 (4,2-6,1), соответственно (Wu 2020). Другие группы исследователей подтвердили эту низкую оценку уровня летальности (Verity 2020).

Пожалуй, наиболее достоверные данные мы получаем при обследовании группы пассажиров и членов экипажа «Diamond Princess». По состоянию на 17 апреля общее количество заразившихся на судне достигло 712 человек, 13 человек скончались. Таким образом, уровень летальности для этой группы составил 1,8%. Однако эти цифры еще могут вырасти, поскольку на момент публикации статьи по меньшей мере 7 пациентов оставались в тяжелом состоянии (Moriarty 2020). Если бы все пациенты, находившиеся в тяжелом состоянии на момент последней проверки (14 апреля), погибли, уровень летальности для этой группы вырос бы до 2,8%. В то же время, примерно 75% пациентов на судне составили люди старше 60 лет; многим пассажирам было более 80 лет. При наложении показателей летальности заболевания на судне «Diamond Princess» на возрастную структуру общего населения Земли уровень летальности для населения в целом, очевидно, окажется куда более низким и составит порядка 0,2-0,4%.

Уровень летальности среди медицинских работников, состояние здоровья которых, как мы предполагаем, тщательно проверяется, также близок к указанным цифрам (CDC 2020, Zhang 2020). Безусловно, мы получим ценные сведения на примере ограниченных вспышек заболевания, затрагивающих однородные группы людей – такие, как пассажиры круизных судов или экипажи авианосцев. Прямо сейчас идут два «незапланированных полевых исследования»: COVID-19 был выявлен у более чем 600 моряков на американском авианосце «Теодор Рузвельт» (один человек уже умер) и у более чем 1000 моряков на французском авианосце «Шарль де Голль». Эти группы пациентов в целом молоды и здоровы, а значит, точнее отражают состояние общего населения.

Факторы риска, способствующие развитию заболевания в тяжелой форме

С самого начала эпидемии пожилой возраст был признан важным фактором риска, обуславливающим тяжесть заболевания (Huang 2020, Guan 2020). В Ухане прослеживалась четкая и существенная зависимость появления симптомов заболевания (предрасположенность) и его исхода (летальность) от возраста: в обоих случаях пожилой возраст увеличивал риск в несколько раз (Wu 2020). Анализ первых 2 003 смертельных случаев, проведенный Национальным институтом здравоохранения Италии, показал, что медианный возраст погибших составил 80,5 лет (доверительный интервал [IQR] 74,3-85,9). Среди умерших насчитывалось лишь 17 (0,8%) человек в возрасте до 49 лет; 87,7% умерших составили пациенты старше 70 лет (Livingston 2020). Совсем недавно еще одно крупное исследование вновь продемонстрировало, что COVID-19 протекает тяжелее у пожилых людей (McMichael 2020). При вспышке заболевания в округе Кинг (штат Вашингтон, США) было выявлено 167 случаев заболевания, из них 101 случай – у пациентов учреждения длительного ухода (медианный возраст 83 года), 50 случаев – у медработников (медианный возраст 43 года) и 16 случаев у посетителей. Уровень летальности составил 33,7% для пациентов (34 из 101) и 0% для медработников.

В ходе пандемии были выявлены и другие факторы риска, помимо пожилого возраста. В рамках крупнейшего на настоящий момент клинического исследования было установлено, что некоторые сопутствующие заболевания — например, артериальная гипертензия, — представляют собой ключевые факторы риска, способные привести к развитию тяжелой формы заболевания и к смерти (Таблица 3).

Другие исследования подтверждают более высокий риск для пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как артериальная гипертензия или сахарный диабет. В то же время, многофакторный анализ состояния пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, не подтвердил существенной зависимости исхода от наличия тех или иных сопутствующих заболеваний (Wang 2020, Zhou 2020).

Еще одно ретроспективное обследование группы людей, насчитывавшей 487 человек, было проведено в китайской провинции Чжэцзян: на основе подробных клинических данных удалось установить, что заболевание протекало в тяжелой форме у более пожилых пациентов, чаще – у мужчин. Тяжелая форма COVID-19 чаще развивалась у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, злокачественными новообразованиями, реже была вызвана нахождением в зоне эпидемии и чаще – контактом с заразившимися членами семьи. Многофакторный анализ позволил установить, что, помимо пожилого возраста, тяжелая форма заболевания при поступлении в медучреждения чаще выявляется у мужчин (ОШ 3,68, 95% ДИ 1,75-7,75, р=0,001) и у пациентов с гипертензией (ОШ 2,71, 95% ДИ 1,32-5,59, р=0,007), вне зависимости от поправки на время, прошедшее от начала заболевания до госпитализации (Shi 2020). Факторами риска достижения конечной точки в исследовании 1 590 пациентов, госпитализированных в континентальном Китае, после поправки на возраст и статус курильщика, были признаны ХОБЛ (отношение рисков 2,7, 95% ДИ 1,4-5,0), диабет (ОР 1,6, 95% ДИ 1,03-2,5), гипертензия (ОР 1,6, 95% ДИ 1,1-2,3) и наличие злокачественных новообразований (ОР 3,5, 95% ДИ 1,6-7,7) (Guan 2020). На примере первых 393 пациентов, последовательно поступивших в две больницы Нью-Йорка, было установлено, что искусственная вентиляция легких чаще требовалась пациентам с избыточным весом (Goyal 2020).

В таблице 3 показано, что среди пациентов с тяжелой формой заболевания слегка повышен процент активных курильщиков. Мета-анализ 5 исследований, в которых участвовали 1 399 пациентов, позволил установить лишь наличие тенденции и отсутствие значимой связи между активным курением и тяжестью COVID-19 (Lippi 2020). В то же время, другие исследователи настаивают на том, что имеющиеся сегодня данные не позволяют делать однозначных выводов относительно связи между степенью тяжести COVID-19 и статусом курения (Berlin 2020).

Таблица 3. Возраст и сопутствующие заболевания в статье для NEJM (New England Journal of Medicine) (Guan 2020)

 

Всего

Тяжелая форма

Нетяжелая форма

Возраст > 65

15.1

27.0

12.9

Возраст < 50

56.0

41.7

58.7

Никогда не курил

85.4

77.9

86.9

Бывший или активный курильщик

14.5

22.1

13.1

ХОБЛ,%

1.1

3.5

0.6

Диабет,%

7.4

16.2

5.7

Артериальная гипертензия,%

15.0

23.7

13.4

Ишемическая болезнь сердца,%

2.5

5.8

1.8

Сердечно-сосудистые заболевания,%

1.4

2.3

1.2

Гепатит-Б,%

2.1

0.6

2.4

Рак,%

0.9

1.7

0.8

Хроническая болезнь почек,%

0.7

1.7

0.5

Иммунодефицитное состояние,%

0.2

0

0.2

На сегодняшний день не существует надежной, официально используемой шкалы рисков. Шкала CURB-65, применяемая для оценки риска летальности при внебольничной пневмонии, в данном случае, вероятно, не продуктивна. В ходе исследования с участием 208 пациентов была разработана новая шкала оценки риска, учитывающая возраст, сопутствующие заболевания, количество лимфоцитов и уровень ЛДГ: ее использование дает достаточно достоверные результаты, однако ее эффективность в целом еще следует проверить посредством более крупномасштабного исследования (Ji 2020). То же касается и прочих, порой куда более сложных шкал (Gong 2020).

Необходимо провести дополнительные исследования для изучения пагубного влияния сопутствующих заболеваний, и прежде всего состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Для артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета характерны схожее патофизиологические изменения РААС, что может обладать важным клиническим значением. В частности, при сердечно-сосудистых заболеваниях нарушается (повышается) активность ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) (Hanff 2020). Поскольку проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетку зависит от АПФ2 (Hoffmann 2020), повышенный уровень АПФ2 может увеличивать вирулентность SARS-CoV-2 в легких и сердце.

В ходе крупнейшего на данный момент исследования 1 099 пациентов с COVID-19 была выявлена связь артериальной гипертензии с повышенным риском развития болезни в тяжелой форме (24% против 13%) (Guan 2020). Однако в этом исследовании не учитывался прием сопутствующих препаратов; как следствие, многочисленные медицинские общества и научные статьи настоятельно не рекомендуют отменять прием ингибиторов АПФ2 у пациентов с COVID-19 (Bavishi 2020, ESH 2020, Vaduganathan 2020).

Более того, связывание SARS-CoV-2 с АПФ2, вероятно, вызывает дисбаланс в РААС. Исследования на животных показали, что при пневмонии прием ингибиторов АПФ или сартанов, возможно, способен исправить этот дисбаланс (Gurwitz 2020, Sun 2020). Вопрос о биологической достоверности благотворного влияния ингибиторов РААС вызывает широкий интерес: в настоящее время уже планируется проведение нескольких исследований по применению лозартана при лечении пациентов COVID-19.

В ходе проведенного совсем недавно первого клинического исследования не было выявлено пагубного влияния ингибиторов РААС на течение COVID-19. 42 из 417 пациентов, помещенных в больницу Шэньчжэня, получали антигипертензивные препараты; пациенты, принимавшие ингибиторы РААС, демонстрировали более низкий уровень риска развития тяжелой формы заболевания (в отличие от пациентов, их не принимавших: 5 пациентов из 17 против 12 пациентов из 25) и тенденцию к более низкому содержанию интерлейкина 6 в периферической крови (Meng 2020). В ходе еще одного исследования у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, также не было обнаружено повышенного риска развития COVID-19 в тяжелой форме (Wang 2020).

Предрасположенность

COVID-19 может протекать в самых разных формах, от полного отсутствия симптомов до скоротечного развития и быстрой смерти. Иногда болезнь поражает молодых и клинически здоровых людей; развитие у них COVID-19 в тяжелой форме не связано с их возрастом или наличием сопутствующих заболеваний – как, например, в случае в с 34-летним врачом из Китая Ли Вэньлянем, умершим от COVID-19 (см. главу, посвященную течению заболевания). В настоящий момент можно лишь выдвигать предположения. Существует ли генетическая предрасположенность к развитию заболевания в тяжелой форме? Судя по некоторым предварительным отчетам, так и есть. К примеру, в одном отчете из Ирана говорится о трех братьях в возрасте от 54 до 66 лет: все они умерли от COVID-19 в результате молниеносного развития болезни, длившегося менее двух недель. До этого все трое были здоровы и не имели никаких сопутствующих заболеваний (Yousefzadegan 2020).

Помимо генетической предрасположенности, следует также учитывать другие потенциальные причины развития болезни в тяжелой форме: масштабы контакта с вирусом (вероятно, крупные в случае с Ли Вэньлянем), путь, по которому вирус попадает в тело, а в перспективе также вирулентность патогена и наличие вероятного (частичного) иммунитета после перенесенных ранее вирусных заболеваний. В ближайшие месяцы все эти причины должны быть изучены.

Перегруженные системы медицинского обслуживания

Помимо прочего, уровень смертности, вероятно, возрастает в ситуациях, когда больницы не могут обеспечить интенсивную терапию, и в особенности предоставить дыхательную поддержку аппаратами ИВЛ всем пациентам, которые в этом нуждаются. Таким образом, уровень летальности связан с нагрузкой на систему медицинского обслуживания. Предварительные данные четко демонстрируют разницу в уровне летальности в Ухане (>3%), различных районах провинции Хубэй (в среднем около 2,9%) и в других провинциях Китая (в среднем порядка 0,7%). Авторы пришли к выводу, что эта разница, вероятнее всего, связана с быстрым ростом числа инфицированных в эпицентре вспышки – он привел к нехватке ресурсов здравоохранения, что негативно повлияло на исход заболевания у пациентов в Хубэе, — при том что в остальных регионах Китая ситуация до сегодняшнего дня развивалась иначе (Ji 2020). По данным другого исследования, риск смерти в Ухане – эпицентре вспышки COVID-19 — составляет 12%, а в других регионах, менее затронутых вирусом, — около 1% (Mizumoto 2020).

Текущая катастрофическая ситуация в Северной Италии, собственно, связана как раз с нехваткой ресурсов здравоохранения. 15 марта в Италии общее число умерших впервые превысило количество пациентов, помещенных в отделения интенсивной терапии: это явно свидетельствует о крахе системы медицинского обслуживания. Вскоре с подобной ситуацией столкнутся и другие регионы и страны.

Реактивация, повторное заражение

Имеется несколько отчетов о пациентах, вновь получивших положительные результаты анализов после негативного анализа ПЦР (Lan 2020, Xiao 2020, Yuan 2020). Эти отчеты вызывают большой интерес, поскольку могут свидетельствовать как о реактивации вируса, так и о повторном инфицировании. Однако после тщательного анализа указанных отчетов не было выявлено явных доказательств реактивации вируса или повторного инфицирования: вероятнее всего, эти результаты были получены по иным причинам. При работе с результатами анализа ПЦР всегда следует учитывать методологические трудности и тот факт, что результаты могут сильно колебаться (Li 2020). При проведении анализа ПЦР могут возникать самые разные проблемы – например, неудовлетворительное качество забора материала или его хранения. Даже при корректной постановке анализа следует ожидать, что результаты ПЦР будут время от времени колебаться от положительного к отрицательному в случае, если получены низкие значения, или вирусная нагрузка в конце заболевания снизилась (Wölfel 2020). Кроме того, результаты зависят от метода проведения анализа ПЦР: предел обнаружения может составлять от нескольких сотен до нескольких тысяч копий вируса/мл (Wang 2020).

В рамках крупнейшего на сегодняшний день исследования было установлено, что 25 (14,5%) из 172 выписанных из больниц пациентов с COVID-19 получили положительные результаты тестов, уже находясь дома, хотя перед этим, в больнице, тот же тест дважды давал отрицательный результат (Yuan 2020). В среднем период между последним отрицательным и первым положительным тестом составил 7,3 дня (стандартное отклонение 3,9). Состояние таких пациентов не отличалось от состояния тех, чьи анализы оставались отрицательными. Этот факт и короткое время, прошедшее между двумя последовательными анализами, позволяют предположить, что у таких пациентов не следует ожидать реактивации вируса.

В целом, реактивация или скорое повторное заражение встречаются крайне редко, особенно в случае с коронавирусами. При масштабном тестировании может быть обнаружено некоторое количество пациентов, анализ ПЦР у которых даст положительные результаты после нескольких отрицательных тестов и клинического выздоровления. Значение этого феномена, вероятнее всего, переоценено. Большинство пациентов в любом случае выздоравливают; к тому же, неясно, свидетельствует ли повторный положительный результат ПЦР о том, что пациент вновь заразен.

Перспективы

В ближайшие месяцы результаты серологических исследований позволят составить более четкое представление об истинном количестве пациентов с бессимптомным течением заболевания или с необычными симптомами. Более того, нам необходимо узнать больше о факторах риска, способствующих развитию заболевания в тяжелой форме: это позволит разработать стратегии профилактики и предотвращения болезни. Пожилой возраст – не единственный фактор риска. Недавно в Великобритании от COVID-19 вылечился 106-летний пациент. Необходимо четко установить конкретные механизмы, посредством которых сопутствующие заболевания (и сопутствующие лекарственные препараты) могут увеличивать риск развития заболевания в тяжелой форме. При помощи генетических и иммунологических исследований следует выявить, кто именно подвержен и предрасположен к развитию болезни как в легкой, так и в тяжелой форме. Кто находится в группе риска, а кто нет? Распространение карантинных мер только на пожилых – явно не выход из положения.

Источники

Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA. 2020 Feb 21. pii: 2762028. PubMed:https://pubmed.gov/32083643. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2565

Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neurosci Ther. 2020 Apr 7. PubMed: https://pubmed.gov/32266761. Full-text: https://doi.org/10.1111/cns.13372

Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 — A Case Series. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302081. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2009020

Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) In- fection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Berlin I, Thomas D, Le Faou AL, Cornuz J. COVID-19 and smoking. Nicotine Tob Res. 2020 Apr 3. pii: 5815378. PubMed: https://pubmed.gov/32242236. Full- text: https://doi.org/10.1093/ntr/ntaa059

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Dis- ease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Car- diol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

CDC Covid Response Team. Characteristics of Health Care Personnel with COVID-19 — United States, February 12-April 9, 2020. MMWR Morb Mor- tal Wkly Rep. 2020 Apr 17;69(15):477-481. PubMed: https://pubmed.gov/32298247. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6915e6

Cereda D, Tirani M, Rovida F, et al. The early phase of the COVID-19 outbreak in Lombardy, Italy. Accessed 27 March 2020. https://arxiv.org/ftp/arxiv/papers/2003/2003.09320.pdf.

Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be An Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation. 2020 Apr 6. PubMed: https://pubmed.gov/32251612. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047008

Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. J Clin Invest. 2020 Mar 27. pii: 137244. PubMed: https://pubmed.gov/32217835. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI137244

Cheung KS, Hung IF, Chan PP, et al. Gastrointestinal Manifestations of SARS- CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples from the Hong Kong Cohort and Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology. 2020 Apr 3. pii: S0016-5085(20)30448-0. PubMed: https://pubmed.gov/32251668. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.03.065

ESH. European Society of Hypertension: www.eshonline.org/spotlights/esh- statement-on-covid-19/Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presenta- tions of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infec- tion. A novel syndrome? Rhinology. 2020 Apr 2. pii: 2449. PubMed: https://pubmed.gov/32240279. Full-text: https://doi.org/10.4193/Rhin20.114

Gong J, Ou J, Qiu X, et al. A Tool to Early Predict Severe Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) : A Multicenter Study using the Risk Nomogram in Wuhan and Guangdong, China. Clin Infect Dis. 2020 Apr 16. pii: 5820684. PubMed: https://pubmed.gov/32296824. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa443

Goyal P, Choi JJ, Pinheiro LC, et al. Clinical Characteristics of Covid-19 in New York City. N Engl J Med. 2020 Apr 17. PubMed: https://pubmed.gov/32302078. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2010419

Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, et al. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis. Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. PubMed: https://pubmed.gov/32217650. Full- text: https://doi.org/10.1183/13993003.00547-2020

Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32109013. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002032

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeu- tics. Drug Dev Res. 2020 Mar 4. PubMed: https://pubmed.gov/32129518. Full-text: https://doi.org/10.1002/ddr.21656

Hanff TC, Harhay MO, Brown TS, Cohen JB, Mohareb AM. Is There an Associa- tion Between COVID-19 Mortality and the Renin-Angiotensin System-a Call for Epidemiologic Investigations. Clin Infect Dis. 2020 Mar 26. pii: 5811880. PubMed: https://pubmed.gov/32215613. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa329

He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and trans- missibility of COVID-19. Nat Med. 2020 Apr 15. pii: 10.1038/s41591-020- 0869-5. PubMed: https://pubmed.gov/32296168. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5

He Z, Zhao C, Dong Q, et al. Effects of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus infection on peripheral blood lymphocytes and their subsets. Int J Infect Dis. 2005 Nov;9(6):323-30. PubMed: https://pubmed.gov/16095942. Full-text: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7110876/

Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020 Apr 15. PubMed: https://pubmed.gov/32294339. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597

Hendren NS, Drazner MH, Bozkurt B, Cooper LT Jr. Description and Proposed Management of the Acute COVID-19 Cardiovascular Syndrome. Circula- tion. 2020 Apr 16. PubMed: https://pubmed.gov/32297796. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047349

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry De- pends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506. PubMed: https://pubmed.gov/31986264. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 Mar 27. pii: 2763843. PubMed: https://pubmed.gov/32219357. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1096

Ji D, Zhang D, Xu J, et al. Prediction for Progression Risk in Patients with COVID-19 Pneumonia: the CALL Score. Clin Infect Dis. 2020 Apr 9. pii: 5818317. PubMed: https://pubmed.gov/32271369. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa414

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Kim H, Hong H, Yoon SH. Diagnostic Performance of CT and Reverse Tran- scriptase-Polymerase Chain Reaction for Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Radiology. 2020 Apr 17:201343. PubMed: https://pubmed.gov/32301646. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020201343

Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nurs- ing Facility — King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mor- tal Wkly Rep. 2020 Apr 3;69(13):377-381. PubMed: https://pubmed.gov/32240128. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e1

Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA. 2020 Feb 27. pii: 2762452. Abstract: https://pubmed.gov/32105304. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2783

Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 Mar 10. pii: 2762808. PubMed: https://pubmed.gov/32150748. Full-text: https://doi.org/10.7326/M20- 0504

Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dys- functions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020 Apr 6. pii: 10.1007/s00405-020-05965-1. Pub- Med: https://pubmed.gov/32253535. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00405-020-05965-1

Li P, Fu JB, Li KF, et al. Transmission of COVID-19 in the terminal stage of incubation period: a familial cluster. Int J Infect Dis. 2020 Mar 16. pii: S1201-9712(20)30146-6. PubMed: https://pubmed.gov/32194239. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.027

Li Y, Yao L, Li J, et al. Stability issues of RT-PCR testing of SARS-CoV-2 for hospitalized patients clinically diagnosed with COVID-19. J Med Virol. 2020 Mar 26. PubMed: https://pubmed.gov/32219885. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25786

Lian J, Jin X, Hao S, et al. Analysis of Epidemiological and Clinical features in older patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) out of Wu- han. Clin Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: 5811557. PubMed: https://pubmed.gov/32211844. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa242

Linton NM, Kobayashi T, Yang Y, et al. Incubation Period and Other Epidemio- logical Characteristics of 2019 Novel Coronavirus Infections with Right Truncation: A Statistical Analysis of Publicly Available Case Data. J Clin Med. 2020 Feb 17;9(2). pii: jcm9020538. PubMed: https://pubmed.gov/32079150. Full-text: https://doi.org/10.3390/jcm9020538

Lippi G, Henry BM. Active smoking is not associated with severity of corona- virus disease 2019 (COVID-19). Eur J Intern Med. 2020 Mar 16. pii: S0953- 6205(20)30110-2. PubMed: https://pubmed.gov/32192856. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.03.014

Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with corona- virus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Mar 10. pii: S0033-0620(20)30055-4. PubMed: https://pubmed.gov/32169400. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2020.03.001

Liu T, Zhang J, Yang Y, et al. The potential role of IL-6 in monitoring severe case of coronavirus disease 2019. MedRxiv 2020, https://doi.org/10.1101/2020.03.01.20029769

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full- text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Luers JC, Klussmann JP, Guntinas-Lichius O. [The Covid-19 pandemic and oto- laryngology: What it comes down to?] Laryngorhinootologie. 2020 Mar. PubMed: https://pubmed.gov/32215896. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1095-2344

Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Pa- tients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020 Apr 10. pii: 2764549. PubMed: https://pubmed.gov/32275288. Full- text: https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.1127

McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long- Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med. 2020 Mar. PubMed: https://pubmed.gov/32220208. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2005412

Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Metlay JP, Waterer GW, Long AC, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guide- line of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67. PubMed: https://pubmed.gov/31573350. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201908-1581ST

Mizumoto K, Chowell G. Estimating Risk for Death from 2019 Novel Corona- virus Disease, China, January-February 2020. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 13;26(6). PubMed: https://pubmed.gov/32168464. Full-text: https://doi.org/10.3201/eid2606.200233

Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10). PubMed: https://pubmed.gov/32183930. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000180

Moriarty LF, Plucinski MM, Marston BJ, et al. Public Health Responses to COVID-19 Outbreaks on Cruise Ships — Worldwide, February–March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. ePub: 23 March 2020. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6912e3.

Nickel CH, Bingisser R. Mimics and chameleons of COVID-19. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 23;150:w20231. PubMed: https://pubmed.gov/32202647. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20231

Niforatos JD, Melnick ER, Faust JS. Covid-19 fatality is likely overestimated. BMJ. 2020 Mar 20;368:m1113. PubMed: https://pubmed.gov/32198267. Full- text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1113

Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13. pii: S1201-9712(20)30139-9. PubMed: https://pubmed.gov/32179137. Full- text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.020

Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiol- ogy. 2020 Feb 13:200370. PubMed: https://pubmed.gov/32053470. Full-text: https://doi.org/10.1148/radiol.2020200370

Pung R, Chiew CJ, Young BE, et al. Investigation of three clusters of COVID-19 in Singapore: implications for surveillance and response measures. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30528-6. PubMed:https://pubmed.gov/32192580. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30528-6

Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: 5803306. PubMed: https://pubmed.gov/32161940. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

Rodriguez-Morales AJ, Cardona-Ospina JA, Gutierrez-Ocampo E, et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Travel Med Infect Dis. 2020 Mar 13:101623. PubMed: https://pubmed.gov/32179124. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623

Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-971. PubMed: https://pubmed.gov/32003551. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2001468

Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet In- fect Dis. 2020 Apr;20(4):425-434. PubMed: https://pubmed.gov/32105637. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30086-4

Shi Y, Yu X, Zhao H, Wang H, Zhao R, Sheng J. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan. Crit Care. 2020 Mar 18;24(1):108. PubMed: https://pubmed.gov/32188484. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054- 020-2833-7

Stafford N. Covid-19: Why Germany´s case fatality rate seems so low. BMJ. 2020 Apr 7;369:m1395. PubMed: https://pubmed.gov/32265194. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1395

Sun ML, Yang JM, Sun YP, Su GH. Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2020 Mar 12;43(3):219-222. PubMed: https://pubmed.gov/32164092. Full- text: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.016

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 30. PubMed: https://pubmed.gov/32227760. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760

Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. pii: S1473-3099(20)30243-7. PubMed: https://pubmed.gov/32240634. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30243-7

Virlogeux V, Fang VJ, Park M, Wu JT, Cowling BJ. Comparison of incubation period distribution of human infections with MERS-CoV in South Ko- rea and Saudi Arabia. Sci Rep. 2016 Oct 24;6:35839. PubMed: https://pubmed.gov/27775012. Full-text: https://doi.org/10.1038/srep35839

Wang X, Yao H, Xu X, et al. Limits of Detection of Six Approved RT-PCR Kits for the Novel SARS-coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Clin Chem. 2020 Apr 13. pii: 5819547. PubMed: https://pubmed.gov/32282874.

Wang Y, Liu Y, Liu L, Wang X, Luo N, Ling L. Clinical outcome of 55 asympto- matic cases at the time of hospital admission infected with SARS- Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis. 2020 Mar 17. pii: 5807958. PubMed: https://pubmed.gov/32179910. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa119

Wang Y, Lu X, Chen H, et al. Clinical Course and Outcomes of 344 Intensive Care Patients with COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 8. PubMed: https://pubmed.gov/32267160. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.202003-0736LE

Wölfel R, Corman VM, Guggemos W. et al. Virological assessment of hospital- ized patients with COVID-2019. Nature 2020, April 1. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x

Wu JT, Leung K, Bushman M. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nature Medicine. 2020. https://www.nature.com/articles/s41591-020-0822-7

Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of Ocular Findings of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol. 2020 Mar 31. pii: 2764083. PubMed: https://pubmed.gov/32232433. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.1291

Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. pii: 2762130. PubMed: https://pubmed.gov/32091533. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648

Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 Apr 9. PubMed: https://pubmed.gov/32270882. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25855

Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Apr 15. pii: 10.1007/s00277-020-04019-0. PubMed: https://pubmed.gov/32296910. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00277- 020-04019-0

Yan CH, Faraji F, Prajapati DP, Boone CE, DeConde AS. Association of chemosen- sory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza- like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279441. Full-text: https://doi.org/10.1002/alr.22579

Yousefzadegan S, Rezaei N. Case Report: Death Due to Novel Coronavirus Dis- ease (COVID-19) in Three Brothers. Am J Trop Med Hyg. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32277694. Full-text: https://doi.org/10.4269/ajtmh.20-0240

Yuan J, Kou S, Liang Y, Zeng J, Pan Y, Liu L. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 8. pii: 5817588. PubMed: https://pubmed.gov/32266381. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa398

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. PubMed: https://pubmed.gov/32171076. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30566-3

7. Лечение

Кристиан Хоффман

Число людей, зараженных SARS-CoV-2, резко увеличивается. Поскольку у 5-10% заболевших может развиться тяжелая степень заболевания, угрожающая жизни, очень важно найти эффективные лекарства. От этого вируса сейчас не существует доказанной эффективной терапии. Прошло слишком мало времени с начала пандемии, чтобы разработать новые специфичные лекарства; вакцину разработать быстро тоже невозможно. Поэтому самым быстрым средством борьбы с COVID-19 станут уже существующие противовирусные препараты и иммуномодуляторы с известными профилями безопасности. В приоритете находятся лекарства, которые уже тестировались в других похожих случаях – в частности, при заражении другими бета-коронавирусами – SARS и MERS.

Большинство текущих предложений по выбору препаратов основаны на исследованиях на животных моделях, клеточных линиях или вообще на виртуальном скрининге. У некоторых из этих вариантов есть данные, подтверждающие хотя бы какую-то клиническую эффективность, но у многих она остается на уровне гипотез. Краткий визит на ClinicalTrials.gov может помочь оценить размах проводимых сейчас исследований: на 18 апреля там было 657 программ по теме, из них 284 были в стадии рекрутинга, и из них – 121 в третьей фазе рандомизированных клинических исследований (RCTs, данные верны на 19 апреля).

Для борьбы с COVID-19 разрабатываются самые разные способы терапии: противовирусные лекарства, которые ингибируют ферменты; другие, которые ингибируют проникновение SARS-CoV-2 в здоровую клетку; и, наконец, иммуномодуляторы, которые в случае тяжелой формы болезни помогают остановить цитокиновый шторм и уменьшить вызываемый им вред. В своем временном руководстве от 13 марта ВОЗ заявила, что «на данный момент рекомендованных лекарственных средств, предназначенных для профилактики или лечения инфекции, вызванной новым коронавирусом (2019-nCoV) нет», а экспериментальная терапия «должна оставаться в пределах одобренных комитетом по этике рандомизированных контролируемых исследований» (ВОЗ 2020).

Однако проводить клинические исследования в разгар пандемии (Рим 2020) и набирать в них пациентов не всегда представляется возможным. Поэтому данная глава может помочь в принятии некоторых решений. Мы будем обсуждать следующие препараты:

1.

Ингибиторы синтеза РНК вируса

 

Ингибиторы RdRp

Ремдесивир, фавипиравир (а также рибавирин, софосбувир)

 

Ингибиторы протеазы

Лопинавир/р (а также дарунавир)

2.

Ингибиторы проникновения вируса

 
 

Ингибиторы TMPRSS2

Камостат

 

Ингибиторы слияния

Умифеновир

 

Другие

Гидрокси/хлорохин, осельтамивир, барицитиниб

3.

Иммуномодуляторы и другие иммунотерапии

 
 

Кортикостероиды

 
 

Препараты, подавляющие IL-6

Тоцилизумаб, силтуксимаб

 

Формирование пассивного иммунитета

Реконвалесцентная плазма

Ингибиторы синтеза РНК вируса

SARS-CoV-2 – это бета-коронавирус с одноцепочечной РНК. Потенциальные мишени в его случае – это неструктурные белки (например, протеаза), РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp) и хеликаза, но это могут быть и вспомогательные белки. У коронавирусов нет обратной транскриптазы. Генетическое сходство между SARS-CoV и SARS-CoV-2 составляет всего 82%. Но один из ключевых ферментов, RdRp, высоко гомологичен – порядка 96% (Morse 2020), и это может означать, что препараты, предназначенные для борьбы с SARS, могут быть эффективны и в случае COVID-19.

Ингибиторы RdRp

Ремдесивир

Ремдесивир (RDV) – это нуклеотидный аналог и пролекарство C-нуклеозида аденозина, который встраивается в цепочки РНК вируса в момент их образования и прерывает синтез. ВОЗ считает, что ремдесивир является наиболее перспективным препаратом для лечения COVID-19. Эксперименты in vitro показали, что ремдесивир обладает широким спектром действия против коронавирусов, ингибируя RdRp в культуре клеток дыхательных путей – даже в субмикромолярных концентрациях (Sheahan 2017). Доказано, что он ингибирует и RdRp SARS-CoV-2 (Wang 2020). Препарат очень похож на алафенамид тенофовира, нуклеотидный аналог, который используется в лечении ВИЧ. Ремдесивир был изначально разработан компанией Gilead Sciences для лечения от вируса Эбола, но после крупномасштабных РКИ с неудовлетворительными результатами от лечения этого вируса ремдесивиром отказались (Mulangu 2019). Экспериментальные данные с моделей на мышах показывали лучшие профилактические и терапевтические результаты в случае лечения MERS, чем у комбинации лопинавира/ритонавира (см. ниже) и интерферона-бета. Ремдесивир улучшал работу легких, уменьшал вирусную нагрузку и снижал поражение легких (Sheahan 2020). В клеточных культурах SARS была зафиксирована резистентность к ремдесивиру, но ее было трудно селектировать, а также резистентные вирусы сильно теряли в репликативной способности и вирулентности (Agostini 2018). То же можно сказать и про MERS-вирусы (Cockrell 2016). В случае животных моделей введение ремдесивира раз в сутки в концентрации 10 мг/кг было достаточно для терапии; но фармакокинетических данных для людей все еще нет. Gilead прямо сейчас «занимается» открытием новых программ расширенного доступа в Европе (см. gilead.com). В США эта программа уже работает.

Клинические данные: Безопасность для человека была установлена в исследованиях, посвященных лихорадке Эбола. Прямо сейчас по ремдесивиру проходят сразу несколько РКИ в третьей фазе с более чем 1000 пациентов, среди которых есть больные с умеренной, средней, а также с тяжелой формой COVID-19. Эти исследования, набирающие пациентов в Китае и нескольких европейских странах, должны завершиться к концу апреля 2020 г. Ремдесивир – один из четырех препаратов, участвующих в больших РКИ ВОЗ SOLIDARITY (см. ниже). В третьей фазе исследований по COVID-19 в первый день пациентам вводили 200 мг (как и в исследованиях по Эболе), а следующие 9 дней – по 100 мг.

Кроме того, зафиксированы случаи резкого улучшения состояния критических пациентов после введения ремдесивира (Holshue 2020, Hillaker 2020). 10 апреля журнал New England Journal of Medicine опубликовал данные по первым 53 пациентам, прошедшим 10-дневный курс ремдесивира на основе «благотворительно-испытательного использования» (Grein 2020). Эти результаты сразу привлекли внимание прессы, так как давали оптимистичный прогноз по ремдесивиру. Хотя сведений о вирусе в этом исследовании не было, лечение ремдесивиром связали с клиническим «улучшением у 68% пациентов» (36/53) и «крайне низкой» смертностью – 13%. Эти цифры лучше, чем в РКИ по лопинавиру/ритонавиру (Cao 2020). Авторы также подчеркивают тяжесть болезни в когорте этого исследования: многим пациентам, в отличие от исследований по лопинавиру/ритонавиру, требовалась ИВЛ. Однако у нас есть несколько причин полагать, что полученные в этой работе выводы преждевременны. В ней нет основной конечной точки и данных о самом вирусе, и поэтому работа может внушать ложный оптимизм. Подробнее об этом – по ссылке www.CovidReference.com/remdesivir.

Фавипиравир

Фавипиравир – это еще один ингибитор RdRp широкого спектра действия, который применяется против гриппов A и B в Японии и других странах (Shiraki 2020). Фавипиравир превращается в активную форму внутри клетки и признается полимеразой РНК вируса в качестве субстрата; он блокирует синтез и этим ингибирует деятельность полимеразы РНК (Delang 2018). В исследовании in vitro этот препарат не показал сильной эффективности против клинического штамма SARS-CoV-2 (Wang 2020). Однако 14 февраля в Шенжене был опубликован пресс-релиз с оптимистичным прогнозом (PR Favipiravir 2020). В отсутствие научных данных фавипиравиру была выдана на пять лет регистрация в Китае под торговым именем Favilavir® (в Европе – Avigan®). Рекомендуется нагрузочная доза 2400 мг два раза в сутки, а потом 1200-1800 мг один раз в сутки. Следует учитывать лекарственное взаимодействие. Поскольку исходная субстанция препарата метаболизируется в печени альдегидооксидазой, сильные ингибиторы альдегидооксидазы – например, циметидин, амлодипин или амитриптилин – могут воздействовать на эффективность препарата (Du 2020).

Клинические данные: Предварительные результаты (пресс-релиз) с оптимистичным результатом по 340 пациентам с COVID-19 в Ухане и Шеньжене. У пациентов, которым давали фавипиравир, высокая температура держалась меньше (2,5 против 4,2 дней), выделение вирусной РНК прекращалось быстрее (4 против 11 дней), а рентгенографические результаты были лучше (Bryner 2020). Результаты первых открытых РКИ были опубликованы 26 марта (Chen 2020). Эти РКИ проводились в 3 китайских больницах, и их целью было сравнение арбидола и фавипиравира у 236 пациентов с пневмонией COVID-19. Первичным критерием оценки был уровень выздоровления после 7 дней терапии в больнице (снижение температуры, приведение частоты дыхания и сатурации кислорода в норму, уменьшение кашля). У «обычных» (не критических) пациентов с COVID-19 уровень выздоровления с арбидолом был 56% (n = 111), а с фавипиравиром – 71% (n = 98); достоверность – p=0.02. Фавипиравир хорошо переносился пациентами, лишь немного повышая уровень мочевой кислоты в крови. К сожалению, до конца не ясно, можно ли верить этим впечатляющим результатам. Во всей исследуемой группе разницу заметить не удалось. Во многих случаях не проводился анализ ПЦР. Кроме того, в разных подгруппах «обычных» пациентов данные тоже различались.

Другие ингибиторы RdRp

Кроме того, в качестве лекарства рассматривались и другие препараты, ингибирующие RdRp. Рибавирин – это аналог гуанозина и ингибитор синтеза РНК, который много лет использовался для лечения от гепатита C. Предполагается, что он ингибирует RdRp (Elfiky 2020). Рибавирин использовали для лечения от SARS и MERS в основном в комбинации с лопинавиром/ритонавиром или интерфероном; однако, клинического эффекта обнаружено не было (Arabi 2017). Рибавирин уже вышел на рынок. Его прием связан с очень неприятными побочными эффектами, главный из которых – анемия. Софосбувир – это ингибитор полимеразы, который используется как противирусный препарат прямого действия в лечении гепатита C. Больные обычно переносят его очень хорошо. Модели показали, что софосбувир может ингибировать RdRp, если будет конкурировать с физиологическими нуклеотидами за связывание с активным участком RdRp (Elfiky 2020). Софосбувир следует использовать совместно с ингибиторами протеазы вируса гепатита. Из них наиболее эффективными могут оказаться ледиспавир или велпатасвир, поскольку они ингибируют и RdRp, и протеазу SARS-CoV-2 (Chen 2020). Исследования уже запланированы, но еще официально не зарегистрированы (данные на 17 апреля).

Ингибиторы протеазы

Лопинавир

Предполагается, что некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ – например, лопинавир и дарунавир, – могут угнетать 3-химотрипсин-подобную протеазу коронавирусов. Оба этих препарата принимаются орально. Чтобы их концентрация в плазме достигла необходимых значений, вместе с ними назначают еще один ингибитор протеазы ВИЧ – ритонавир (в английском языке он чаще обозначается как «/r» – lopinavir/r и darunavir/r; в переводе мы будем использовать полное написание через косую черту – прим. пер.). В случае лопинавира/ритонавира по крайне мере два исследования «случай-контроль» по SARS (Chan 2003, Chu 2004) и одно профилактическое исследование по MERS (Park 2019) показали положительный эффект, но данных все еще маловато. Небольшое подисследование показало, что вирусная нагрузка SARS-CoV падала быстрее с лопинавиром, чем без него (Chu 2004). Однако, все эти исследования были маленькими и не рандомизированными. Поэтому неясно, все ли прогностические факторы были верно сопоставлены. Как и со всеми ингибиторами протеазы ВИЧ, следует особое внимание уделить лекарственным взаимодействиям. Ритонавир обладает способностью значительно усиливать эффект других препаратов. Например, дозу такролимуса надо сокращать в 10-100 раз, чтобы его терапевтическая концентрация сохранялась. В отчете об одном клиническом случае пациентка с пересаженной почкой получала лопинавир/ритонавир от COVID-19, и при этом получала полную дозу такролимуса. Уровни такролимуса резко повысились и оставались выше терапевтической концентрации спустя 9 дней после прекращения терапии лопинавиром/ритонавиром и такролимусом (Bartiromo 2020).

Клинические данные: Лопинавир/ритонавир широко использовался для лечения в Китае в самом начале эпидемии (Chen 2020). В некоторых случаях он показывал эффективность (Lim 2020, Liu 2020, Wang 2020). Однако в одном мелком исследовании из Сингапура лопинавир/ритонавир не оказал никакого воздействия на содержание вируса в мазках из носоглотки (Young 2020). Кроме того, первые рандомизированные открытые исследования, включающие 199 взрослых пациентов с тяжелой степенью COVID-19, не показали эффективности лопинавира/ритонавира по сравнению с обычным лечением у тех пациентов, которые получали препарат с 10 по 17 день после начала заболевания (Cao 2020). Процент пациентов с определяемой вирусной РНК на разных временных стадиях были схожи, что означает, что уровень выделения вируса не менялось. Хотя фармакокинетических данных нет, логично предположить, что концентрации не связанного с протеинами лопинавира в дозировке, рассчитанной на ВИЧ, не хватает для ингибирования вирусной репликации. Дальнейшие исследования могут показать, хватит ли этой дозировки для лечения легкой степени заболевания (на более ранней стадии), а также для постконтактной профилактики. Есть одно ретроспективное исследование, включающее 280 пациентов, у которых терапия лопинавиром/ритонавиром и/или рибавирином на ранней стадии показывала какой-то позитивный эффект (Wu 2020). Лопинавир/ритонавир будет участвовать в больших РКИ ВОЗ SOLIDARITY.

Дарунавир

Судя по пресс-релизам, у еще одного ингибитора протеазы ВИЧ, дарунавира, наблюдается противовирусная эффективность в клеточных культурах (PR 2020). В случае ВИЧ дарунавир гораздо эффективнее лопинавира/ритонавира, и поэтому он может быть эффективен и против COVID-19. Производитель Janssen-Cilag 13 марта отправил письмо в Европейское агентство лекарственных средств, в котором объяснил, что «судя по результатам предварительных неопубликованных результатов из исследования in vitro, о котором сообщалось ранее, дарунавир скорее всего не будет эффективен против SARS-CoV-2 в проверенной дозировке, предназначаемой для ВИЧ-1». В испытании in vitro препарат не показал противовирусной активности против клинического штамма в клинически значимой концентрации (EC50> 100 μM).

Клинические данные: отсутствуют. Однако по крайней мере у 4 ВИЧ-инфицированных пациентов на дарунавире развилось COVID-19. Тем не менее, большое исследование дарунавира (CQ4COV19) с 3040 пациентами стартовало 18 марта в Испании и все еще идет (данные на 14 апреля). Пациенты с легкой степенью заболевания получают дарунавир/ритонавир и хлорохин сразу после положительного теста на SARS-CoV-2.

Другие ингибиторы протеазы

Есть надежда, что недавно опубликованная фармакокинетическая характеристика кристаллической структуры главной протеазы SARS- CoV-2 может привести к разработке более эффективных ингибиторов протеазы (Zhang 2020). Виртуальный скрининг может помочь найти новые препараты, которые связываются с протеазой, которая играет роль медиатора в репликации и транскрипции вируса. Уже есть ряд перспективных препаратов. Шесть препаратов ингибировали M(pro) со значениями IC50 от 0,67 до 21,4 μM, среди них два одобренных лекарства: дисульфирам и кармофур (аналог пиримидина, используемый как антинеопластический агент) (Jin 2020).

Ингибиторы проникновения вируса

Большинство коронавирусов прикрепляются к рецепторам клетки с помощью шиповидных белков (S-protein). В течение нескольких недель разные группы ученых изучили процесс входа SARS-CoV-2 в клетку (Hoffmann 2020, Zhou 2020). Как и SARS-CoV, SARS-CoV-2 использует в качестве ключевого рецептора ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2, ACE2) – поверхностный белок, который встречается во многих органах и в клетках альвеолярного эпителия AT2. Судя по всему, сродство с рецептором АФП2 у SARS-CoV-2 выше, чем у других коронавирусов. Гипотеза о том, что ингибиторы АПФ вызывают тяжелую степень COVID-19 из-за увеличения экспрессии рецептора АПФ2, все еще не доказана (см. клиническую главу).

Камостат

Кроме связывания с рецептором АПФ2, вирусу для проникновения в клетку требуется также и прайминг (преобразование) шиповидного белка, необходимое для слияния вирусной и клеточной мембран. SARS-CoV-2 использует мембранно-связанную сериновую протеазу 2 (TMPRSS2). Препараты, ингибирующие эту протеазу, могут ингибировать и проникновение вируса (Kawase 2012). Камостат, ингибитор TMPRSS2, который был зарегистрирован в Японии для лечения хронического панкреатита (торговое название – Foipan®), может блокировать проникновение SARS-CoV-2 в клетку (Hoffman 2020).

Клинические данные: в процессе сбора. В данный момент в Дании проходят исследования во второй фазе. Еще одно исследование (по теме цитотоксических поражений мозолистого тела – CLOCC) запланировано в июле в Германии. Там будут сравниваться камостат и гидроксихлорохин.

Умифеновир

Умифеновир (Арбидол®) – это противовирусное средство широкого спектра действия, который зарегистрирован в России и Китае в качестве ингибитора слияния – для профилактики и лечения гриппа. Китайские медики рекомендуют использовать его и в случае COVID-19. Согласно китайскому пресс-релизу, он может ингибировать репликацию SARS-CoV-2 в низкой концентрации 10-30 μM (PR 2020).

Клинические данные: в небольшом ретроспективном неконтролируемом исследовании, изучавшем COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести, 16 пациентов, получавших умифеновир в дозировке 200 мг орально три раза в день в комбинации с лопинавиром/ритонавиром, сравнивались с 17 пациентами, получавшими монотерапию лопинавиром/ритонавиром, на протяжении 5-21 дня (Deng 2020). На 7 дне (14 дне) в группе, получавшей обе терапии, вирус не был найден в образцах носоглотки у 75% (94%); в группе, получавшей монотерапию лопинавиром/ритонавиром, вирус не был найден у 35% (53%). КТ грудной клетки улучшалось у 69% против 29% у группы монотерапии. Сопоставимые результаты наблюдались и в другом ретроспективном анализе (Zhu 2020). Однако гипотез, которые могли бы объяснить такие результаты, нет. Опубликованы предварительные результаты рандомизированного исследования, которые показывают, что умифеновир менее эффективен, чем фавипиравир (Chen 2020).

Гидроксихлорохин и хлорохин

Хлорохин применяется для профилактики и лечения малярии и является эффективным (однако не разрешенным) противовоспалительным препаратом при лечении ревматоидного артрита и красной волчанки. Потенциальный противовирусный эффект достигается за счет повышения эндосомального рН, в результате чего происходит нарушение гликозилирования рецепторов клеток SARS-CoV (Savarino 2003, Vincent 2005, Yan 2013). В случае коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, хлорохин может также подавлять этапы жизненного цикла вируса после проникновения в клетку (Wang 2020). Помимо противовирусного действия, при лечении пневмонии, вызванной COVID-19, противовоспалительное действие может также иметь благотворное влияние. Китайский согласительный документ от 12 марта рекомендует назначать хлорохин пациентам со средним и тяжелым течением пневмонии (ЕС 2020). Гидроксихлорохин может иметь более высокую эффективность по сравнению с хлорохином (Yao 2020); он утвержден для лечения малярии и некоторых аутоиммунных заболеваний, и легче переносится. Согласно данным, полученным in vitro, начальная рекомендуемая доза составляет 400 мг два раза в сутки, в последующем по 200 мг два раза в сутки (Yao 2020).

Согласно предварительному мини-обзору «результаты, полученные по более 100 пациентам», показали, что хлорохина фосфат способен облегчить и сократить течение заболевания (Gao 2020). Другие же эксперты выразили сомнения по этому поводу (Touret 2020). Преимущество хлорохина станет первым положительным сигналом, спустя декады и сотни безуспешных исследований, проведенных по огромному количеству острых вирусных заболеваний. Некоторые эксперты спорят, что хлорохин и гидроксихлорохин может быть не только бесполезным, но даже опасным, как, например, при лечении вирусной инфекции чикунгуньи, что можно объяснить задержкой в адаптивном иммунном ответе (Guastalegname 2020). При тестировании на клетках и на животных воздействие на другие вирусы, например, вирус птичьего гриппа, Эпштейна-Барр или Зика, было непостоянным (Ferner 2020). Для приема гидроксихлорохина имеются также такие противопоказания, как интервал QTc> 500 мс и ряд заболеваний, таких как злокачественная миастения, эпилепсия и пр. Широкое применение этих препаратов приведет к возникновению у пациентов редких, но потенциально смертельных негативных эффектов, в т.ч. нежелательных кожных реакций, фульминантной печеночной недостаточности и желудочковой аритмии (особенно при одновременном приеме азитромицина).

Клинические данные: 17 марта предварительный отчет из г. Марсель, Франция, (Gautret 2020) продемонстрировал некоторые положительные результаты, полученные в ходе нерандомизированного исследования с участием 36 пациентов. Пациенты, которые отказались от лечения или подпадали под критерии исключения, выступали в роли контрольной группы. На 6-й день 70% были излечены от вируса (при добавлении азитромицина – 100%) по результатам мазков из носа и глотки по сравнению с 13% в контрольной группе. После изучения этих данных в ряде методологических публикаций была поставлена под сомнение достоверность данных. Стало очевидно, что, по всей вероятности, основные стандарты по получению и интерпретации данных отсутствуют (Kim 2020). Но чей-то хвастливый твит с заявлением о том, что комбинация гидроксихлорохина и азитромицина «может в корне поменять положение дел в истории медицины» (21 марта), привлек внимание мировой общественности. 31 марта был опубликован осторожный обзор рисков, связанных с приемом гидроксихлорохина, демонстрируя, как слишком смелое распространение переоцененных данных может причинить огромный вред (Chen 2020). Результаты небольшого рандомизированного исследования, проведенного в Китае, с участием 30 человек не показало ни клинических улучшений, ни снижения уровня вирусемии (Chen 2020). Однако гидроксихлорохин в настоящее время тестируется в рамках ряда клинических исследований, в т.ч. программы «Солидарность» (Solidarity Trial), инициированной ВОЗ. Оптимальная дозировка все еще не установлена. В проводимых клинических исследованиях применяются разные режимы дозирования. В рандомизированном контролируемом (РК) исследовании, в котором приняли участие 13 критических пациентов с COVID-19, режим дозирования 200 мг три раза в сутки был недостаточным для достижения концентрации в крови 1-2 мг/л. Авторы предложили 800 мг один раз в сутки в первый день, после чего по 200 мг два раза в сутки в течение 7 дней (Perinel 2020). Однако необходимы дальнейшие РК исследования.

Другие лекарственные препараты

Барицитиниб (Olumiant®) — ингибитор семейства Янус киназ (JAK), разрешенный для использования в терапии ревматоидного артрита. При помощи алгоритма виртуального скрининга, было обнаружено, что барицитиниб может подавлять эндоцитоз, опосредованный АПФ-2 (Stebbing 2020).

Как и в случае других JAK-ингибиторы, такие как федранитиб или руксолитиниб, подавление сигнального каскада может также уменьшить эффекты повышенного уровня цитокинов, что зачастую имеет место у пациентов с COVID-19. Некоторые данные свидетельствуют о том, что барицитиниб мог бы быть оптимальным препаратом из данной группы препаратов (Richardson 2020). По мнению других экспертов, данный препарат не является идеальным вариантом ввиду того, что он вызывает лимфоцитопению, нейтропению и реактивацию вирусной инфекции (Praveen 2020). Однако в Италии и США в настоящее время проводится ряд исследований препарата.

Озельтамивир (Tamiflu®) – ингибитор нейроминидазы, который также показан для лечения и профилактики гриппа во многих странах. Как и лопинавир, озельтамивир повсеместно одобрен для лечения вспышки коронавирусной инфекции в Китае (Guan 2020). Чрезвычайно важно начать принимать озельтамивир при появлении первых симптомов. Озельтамивир особенно показан при сочетанной инфекции с гриппом, что составило примерно 30% среди пациентов с вирусом MERS (Bleibtreu 2018). По использованию в терапии COVID-19 достоверных данных нет. Неизвестно, оказывает ли препарат прямое влияние на пневмонию, вызванную COVID-19, у пациентов, не имеющих гриппа. Вирусу SARS-CoV-2 не требуются нейромидазы для проникновения в клетку.

Иммуномодуляторы и другие препараты иммунотерапии

В то время как большая часть противовирусных препаратов способна предотвратить переход легкого течения COVID-19 в тяжелое, стратегии использования адъювантов особенно потребуются в тяжелых случаях. Коронавирусные инфекции могут вызывать избыточный и аберрантный иммунный ответ, ассоциированный с тяжелым поражением легких (Channappanavar 2017). Наподобие SARS и MERS, у некоторых пациентов с COVID-19 будет развиваться острый респираторный дистресс-синдром, зачастую ассоциированный с цитокиновым штормом (Mehta 2020). Это проявляется увеличением в плазме уровня интерлейкинов, хемокинов и белков острой фазы воспаления.

Различные специфичные терапии направлены на ограничение обширного повреждения, вызванного дисрегуляцией реакций провоспалительных цитокинов и хемокинов (Zumla 2020). Иммуносупрессоры, вещества, блокирующие интерлейкин-1, такие как, например, анакинра или ингибиторы JAK-2, являются также возможным способом лечения (Mehta 2020). Эти терапии могут выступать в синергизме в сочетании с другими противовирусными препаратами. В обсуждении участвуют некоторые препараты, в т.ч. понижающие холестерин, препараты от диабета, артрита, эпилепсии и рака, а также антибиотики. По заявлению экспертов, они модулируют аутофагию, активируют другие механизмы эффекторов иммунитета и выработку антимикробных пептидов. Однако клинические данные по большей части механизмов находятся на рассмотрении.

Кортикостероиды

Кортикостероиды зачастую используются в терапии, особенно в тяжелых случаях. В самом масштабном на настоящий момент когортном неконтролируемом испытании из 1099 пациентов с COVID-19 всего 19% проходили лечение кортикостероидами, а при тяжелом течении заболевания – практически половина всех пациентов (Guan 2020). Однако в соответствии с текущими методическими рекомендациями ВОЗ стероиды не рекомендованы вне клинических испытаний.

Систематический обзор некоторых обсервационных исследований SARS (Stockman 2006) не выявил преимуществ, а лишь побочные эффекты (ишемический некроз, психоз, диабет). Однако использование кортикостероидов в терапии COVID-19 до сих пор вызывает ряд дискуссий (Russel 2020, Shang 2020). В ходе ретроспективного исследования 401 пациентов с SARS было обнаружено, что низкие дозировки кортикостероидов приводят к снижению смертности и способны сократить длительность пребывания в больнице критических пациентов, не вызывая возникновения вторичных инфекций и/или иных осложнений (Chen 2006).

В другом ретроспективном исследовании с участием 201 пациентов с COVID-19 использование метилпреднизолона привело к снижению смертности пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (Wu 2020). С другой стороны, имеются убедительные доказательства замедленного выведения вируса (Ling 2020), что также наблюдалось и при SARS (Stockmann 2006). В совместном заключении 8 февраля китайское торакальное общество заявило о необходимости использования кортикостероидов с осторожностью, после тщательного анализа, в низкой дозировке (≤ 0,5 – 1 мг/кг метилпреднизолона или аналога в сутки) и, что не менее важно, в течение минимального возможного времени (≤ 7 дней) (Zhao 2020).

Тоцилизумаб

Тоцилизумаб – моноклональное антитело, ингибитор рецептора интерлейкина-6. Тоцилизумаб (RoActembra® или Actemra®) используется в терапии ревматоидного артрита и обладает хорошим профилем безопасности. Несомненно, следует использовать тоцилизумаб для пациентов с тяжелым течением заболевания, для которых другие методы лечения не дали удовлетворительных результатов. Однако описания некоторых клинических случаев предположили, что терапия ингибирования ИЛ-6, проводимая для лечения хронических аутоиммунных заболеваний, может даже предотвратить развитие тяжелого течения COVID-19 (Mikai 2020).

Клинические данные: Имеется несколько описаний клинических случаев. У троих пациентов наблюдалось быстрое ослабление респираторных симптомов, прекращение лихорадки и снижение уровня С-реактивного белка после приема тоцилизумаба (Di Giambenedetto 2020). В ходе неконтролируемого ретроспективного исследования, данные которого были опубликованы (но без экспертной оценки независимыми специалистами), были получены обнадеживающие результаты у 91% пациентов из 21 пациента с тяжелым течением COVID-19 и повышенным уровнем ИЛ-6, что выражалось в улучшении функции дыхания, снижения температуры до нормы с последующей выпиской из больницы (Xu 2020). Начальная доза должна составлять 4-8 мг/кг, рекомендуемая доза составляет 400 мг (внутривенное капельное вливание в течение более 1 часа). В настоящее время проводятся контролируемые исследования, в т.ч. и сарилумаба (Kevzara®), другого антагониста рецептора ИЛ-6.

Силтуксимаб

Силтуксимаб (Sylvant®) представляет собой еще один ингибитор ИЛ-6. Однако это химерное моноклональное антитело воздействует напрямую на интерлейкин 6, а не на рецептор. Силтуксимаб одобрен для лечения идиопатической многоочаговой болезни Кастлемана. Такие пациенты хорошо переносят препарат.

Клинические данные: Первые результаты пилотного исследования в Италии (исследование SISCO) были обнадеживающими. По предварительным данным, представленным 2 апреля, из 21 пациента, принимавших силтуксимаб в течение 7 дней, у трети (33%) наблюдались клинические улучшения и сокращение необходимости в поддержке кислорода, а у 43% состояние стабилизировалось, о чем свидетельствует отсутствие клинически значимых изменений (KcKee 2020).

Пассивная иммунизация (антитела)

Мета-анализ обсервационных исследований пассивной иммунизации против SARS и тяжелого гриппа показывает снижение смертности, но эти исследования, как правило, были низкого или очень низкого качества и не предполагали наличие контрольных групп (Mair-Jenkins 2015). Что касается вируса MERS, то обсуждалось использование свежезамороженной реконвалесцентной плазмы или иммуноглобулина выздоровевших пациентов (Zumla 2015, Arabi 2017). У выздоровевших пациентов с SARS вырабатываются нейтрализующие антитела, воздействующие на шиповидный белок вируса (Liu 2006). По предварительным данным, такой иммунный ответ распространяется также на SARS-CoV-2 (Hoffmann 2020), но эффект в отношении SARS-CoV-2 был более слабым. Другие эксперты утверждают, что человеческая реконвалесцентная сыворотка могла бы стать решением по профилактике и лечению COVID-19, которую можно быстро получить при достаточном количестве лиц, которые выздоровели и могут сдать плазму, содержащую иммуноглобулин (Casadevall 2020). В последнее время опубликован обзор имеющихся доказательств преимуществ, нормативно-правовых аспектов, потока логистических операций (набор доноров и пр.) и предлагаемых клинических исследований (Block 2020). Пассивная иммунотерапия считается безопасной. Однако случайным последствием получения конвалесцентной плазмы или глобулинов может стать то, что у реципиентов может не выработаться свой иммунитет, что создаст для них риск повторного инфицирования.

Клинические данные: В ходе предварительного неконтролируемого исследования с участием 5 критических пациентов с COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом после переливания пациентами реконвалесцентной плазмы с нейтрализующими антителами произошло улучшение клинического состояния пациентов (Shen 2020). Все 5 пациентов находились на искусственной вентиляции легких в момент терапии и все пять принимали противовирусные препараты и метилпреднизолон. В другом пилотном исследовании 10 пациентов (9 принимали умифеновир, 6 – метилпреднизолон, 1 – ремдесивир) получили одну дозу (200 мл) конвалесцентной плазмы. У 7 пациентов с наличием вируса в крови уровень РНК SARS-CoV-2 снизился до неопределяемого уровня в течение 2-6 дней (Duan 2020). Тем временем, клинические симптомы и параклинические критерии быстро улучшились – в течение трех дней. 26 марта Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило использование плазмы выздоровевших пациентов для лечения пациентов с COVID-19, находящихся в тяжелом состоянии (Tanne 2020). Сейчас наступило время для более обширных испытаний.

Прочие средства

Интерфероны: результаты исследований интерфероновой терапии пациентов с MERS оказались разочаровывающими. Несмотря на впечатляющий противовирусный эффект in vitro (Falzarano 2013), в ходе клинических испытаний не было получено убедительных преимуществ по сравнению с рибавирином (Omrani 2014, Shalhoub 2015, Arabi 2019). Тем не менее, в китайских протоколах лечения ингаляции интереферона до сих пор рекомендованы в качестве варианта лечения.

К другим иммуномодулирующим и иные препаратам, участвующим в клинических испытаниях, относятся бевацизумаб, брилацидин (brilacidin), циклоспорин, федратиниб (Wu 2020), финголимод, леналидомид и талидомид, силденафил, тейкопланин (Baron 2020) моноклональные антитела (Shanmugaraj 2020) и многие другие. В настоящее время обсуждаются подходы клеточной терапии. Однако эти стратегии, вне сомнений, находятся еще далеко от широкого использования в клинической практике.

Перспективы

Хочется надеяться, что местные системы здравоохранения смогут справиться с текущей вспышкой и что хотя бы некоторые варианты лечения, приведенные в данном справочнике, со временем покажут положительные результаты. Также в такой тяжелой ситуации важно, чтобы, невзирая на огромное давление, соблюдались основные принципы разработки лекарственных препаратов и исследований, в т.ч. перенацеливание.

В рамках исследования «Солидарность», инициированного ВОЗ 18 марта, будут проводиться испытания четырех лекарственных препаратов: лопинавир/ ритонавир, самостоятельно и в комбинации с интерфероном, ремдесивир и (гидрокси)хлорохин. Результаты таких масштабных прагматичных испытаний позволят нам получить достоверные данные, которые нам необходимы для демонстрации наиболее эффективной терапии (Sayburn 2020).

Итак, в эти тяжелые времена, какие препараты лучше предложить пациентам? В настоящее время отсутствуют доказательства по результатам контролируемых исследований для рекомендации конкретной схемы лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Рабочая группа, состоящая из нескольких групп бельгийских клиницистов, разработала «Предварительные рекомендации пациентам с подозрением или с подтвержденной коронавирусной инфекцией COVID-19 в Бельгии», опубликованные 24 марта. Они также ссылаются на другие Предварительные рекомендации, приведенные в Таблице 1.

Таблица 1. Предварительные рекомендации по COVID-19 в разных странах, в зависимости от степени тяжести течения заболевания (https://epidemio.wiv-isp.be)

Тяжесть заболевания

Италия (протокол Ломбардии)

Франция

Нидерланды

Бельгия

Легкая – умеренная, отсутствие факторов риска

Нет

Нет

Нет

Нет

Легкая – умеренная, с факторами риска

Лопинавир/ ритонавир + (гидрокси)хлорохин в течение 5-7 дней

Рассмотреть лопинавир/ ритонавир, длительность лечения в зависимости от выделения вируса

Рассмотреть хлорохин в течение 5 дней

Рассмотреть гироксихлорохин 400 2 р/сутки, затем 200 мг 2 р/сутки в течение 4 дней

Тяжелая

Ремдесивир + (гидрокси)хлорохин в течение 5-20 дней

Ремдесивир, длительность лечения в зависимости от выделения вируса

Хлорохин (600 мг, затем 300 мг) в течение 5 дней

Гироксихлорохин 400 2 р/сутки, затем 200 мг 2 р/сутки в течение 4 дней

Тяжелая, препарат второй линии

Лопинавир/ритонавир с хлорохином

Нет

Лопинавир/ ритонавир в течение 10-14 дней

Лопинавир/ ритонавир в течение 14 дней

Критическая

Ремдесивир + (гидрокси)хлорохин в течение 5-20 дней

Ремдесивир, длительность лечения в зависимости от выделения вируса

Ремдесивир в течение 10 дней + хлорохин в течение 5 дней

Ремдесивир

Тяжелая, препарат второй линии

Лопинавир/ритонавир с хлорохином

Лопинавир/ ритонавир

 

Гидроксихлорохин (тоцилизумаб в рамках РК исследований)

Факторы риска: возраст старше 65 лет и/или хронические поражения органов-мишеней (легкие, сердце, печень), сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, диабет, гипертензия.

Возможно, через несколько месяцев нам трудно будет поверить в такие рекомендации, однако это не повод ничего не делать сегодня. Задача медицины – предложить наилучшую схему лечения в конкретный момент. В настоящее время наилучшая терапия – это поддерживающая терапия при дыхательной недостаточности, и мы выражаем надежду, что вышеприведенные препараты будут иметь минимальное эффективное преимущество. Даже минимальное преимущество может помочь пациентам в последний момент преодолеть грань между жизнью и смертью.

Источники

Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Anti- viral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018 Mar 6;9(2). pii: mBio.00221-18. PubMed: https://pubmed.gov/29511076. Full-text: https://doi.org/10.1128/mBio.00221-18

Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. PubMed:https://pubmed.gov/28177862. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMsr1408795

Arabi YM, Shalhoub S, Mandourah Y, et al. Ribavirin and Interferon Therapy for Critically Ill Patients With Middle East Respiratory Syndrome: A Multicenter Observational Study. Clin Infect Dis. 2019 Jun 25. pii: 5523209. PubMed: https://pubmed.gov/31925415. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciz544

Baron SA, Devaux C, Colson P, Raoult D, Rolain JM. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 13:105944. PubMed: https://pubmed.gov/32179150. Full- text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105944

Bartiromo M, Borchi B, Botta A, et al. Threatening drug-drug interaction in a kidney transplant patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Transpl Infect Dis. 2020 Apr 12. PubMed: https://pubmed.gov/32279418. Full-text: https://doi.org/10.1111/tid.13286

Bleibtreu A, Jaureguiberry S, Houhou N, et al. Clinical management of respira- tory syndrome in patients hospitalized for suspected Middle East res- piratory syndrome coronavirus infection in the Paris area from 2013 to 2016. BMC Infect Dis. 2018 Jul 16;18(1):331. PubMed: https://pubmed.gov/30012113. Full-text: https://doi.org/10.1186/s12879- 018-3223-5

Bloch EM, Shoham S, Casadevall A, et al. Deployment of convalescent plasma for the prevention and treatment of COVID-19. J Clin Invest. 2020 Apr 7. pii: 138745. PubMed: https://pubmed.gov/32254064. Full-text: https://doi.org/1387454

Bryner J. Flu drug used in Japan shows promise in treating COVID-19. www.Livescience.com

Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospital- ized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187464. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282

Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020 Mar 13. pii: 138003. PubMed: https://pubmed.gov/32167489. Full-text: https://doi.org/10.1172/JCI138003

Chan KS, Lai ST, Chu CM, et al. Treatment of severe acute respiratory syn- drome with lopinavir/ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J. 2003 Dec;9(6):399-406 PubMed: https://pubmed.gov/14660806. Full-text: https://www.hkmj.org/PubMeds/v9n6/399.htm

Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. PubMed: https://pubmed.gov/28466096. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00281- 017-0629-x

Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Posted March 27, medRxiv 2020.03.17.20037432; https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432

Chen J, Danping L, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treat- ment of patients with common coronavirus disease-19. J Zhejiang Uni- versity. March 2020

Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a de- scriptive study. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. PubMed: https://pubmed.gov/32007143. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30211-7

Chen RC, Tang XP, Tan SY, et al. Treatment of severe acute respiratory syn- drome with glucosteroids: the Guangzhou experience. Chest. 2006 Jun;129(6):1441-52. PubMed: https://pubmed.gov/16778260. Full-text: https://doi.org/10.1378/chest.129.6.1441

Chen YW, Yiu CB, Wong KY. Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL (pro)) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Res. 2020 Feb 21;9:129. PubMed: https://pubmed.gov/32194944. Full-text: https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004 Mar;59(3):252-6. PubMed: https://pubmed.gov/14985565. Full-text: https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658

Cockrell AS, Yount BL, Scobey T, et al. A mouse model for MERS coronavirus- induced acute respiratory distress syndrome. Nat Microbiol. 2016 Nov 28;2:16226. PubMed: https://pubmed.gov/27892925. Full-text: https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.226

Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. PubMed: https://pubmed.gov/29524445. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2018.03.003

Deng L, Li C, Zeng Q, et al. Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective cohort study. J In- fect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. PubMed:https://pubmed.gov/32171872. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.002

Di Giambenedetto S, Ciccullo A, Borghetti A, et al. Off-label Use of Tocilizumab in Patients with SARS-CoV-2 Infection. J Med Virol. 2020 Apr 16. Pub- Med: https://pubmed.gov/32297987. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25897

Du YX, Chen XP. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246834. Full-text: https://doi.org/10.1002/cpt.1844

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in se- vere COVID-19 patients. PNAS 2020, April 6. https://doi.org/10.1073/pnas.2004168117

EC. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):185-188.

Elfiky AA. Anti-HCV, nucleotide inhibitors, repurposing against COVID-19. Life Sci. 2020 May 1;248:117477. PubMed: https://pubmed.gov/32119961. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117477

Falzarano D, de Wit E, Rasmussen AL, et al. Treatment with interferon-alpha2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV-infected rhesus ma- caques. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1313-7. PubMed: https://pubmed.gov/24013700. Full-text: https://doi.org/10.1038/nm.3362

Ferner RE, Aronson JK. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19. BMJ. 2020 Apr 8;369:m1432. PubMed: https://pubmed.gov/32269046. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1432

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown ap- parent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. PubMed: https://pubmed.gov/32074550. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01047

Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clini- cal trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. PubMed: https://pubmed.gov/32205204. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate Use of Remdesivir for Pa- tients with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Apr 10. PubMed: https://pubmed.gov/32275812. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016

Guastalegname M, Vallone A. Could chloroquine /hydroxychloroquine be harmful in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) treatment? Clin Infect Dis. 2020 Mar 24. pii: 5811416. PubMed: https://pubmed.gov/32211771. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa321

Hillaker E, Belfer JJ, Bondici A, Murad H, Dumkow LE. Delayed Initiation of Remdesivir in a COVID-19 Positive Patient. Pharmacotherapy. 2020 Apr13. PubMed: https://pubmed.gov/32281114. Full-text: https://doi.org/10.1002/phar.2403

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Müller M, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus recep- tor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.31.929042v1

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry De- pends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. pii: S0092-8674(20)30229-4. PubMed: https://pubmed.gov/32142651. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Ji Y, Ma Z, Peppelenbosch MP, Pan Q. Potential association between COVID-19 mortality and health-care resource availability. Lancet Glob Health. 2020 Apr;8(4):e480. PubMed: https://pubmed.gov/32109372. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(20)30068-1

Jin Z, Du X, Xu Y, et al. Structure of M(pro) from COVID-19 virus and discov- ery of its inhibitors. Nature. 2020 Apr 9. pii: 10.1038/s41586-020-2223-y. PubMed: https://pubmed.gov/32272481. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y

Kawase M, Shirato K, van der Hoek L, Taguchi F, Matsuyama S. Simultaneous treatment of human bronchial epithelial cells with serine and cysteine protease inhibitors prevents severe acute respiratory syndrome coro- navirus entry. J Virol. 2012 Jun;86(12):6537-45. PubMed: https://pubmed.gov/22496216. Full-text: https://doi.org/10.1128/JVI.00094-12

Kim AH, Sparks JA, Liew JW. A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dis- semination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hy- droxychloroquine for COVID-19. Ann Intern Med 2020. DOI: https://doi.org/10.7326/M20-1223

Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lop- inavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pneumonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020 Feb 17;35(6):e79. PubMed: https://pubmed.gov/32056407. Full-text: https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e79

Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020 Feb 28. PubMed: https://pubmed.gov/32118639. Full-text: https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000000774

Liu F, Xu A, Zhang Y, et al. Patients of COVID-19 may benefit from sustained lopinavir-combined regimen and the increase of eosinophil may pre- dict the outcome of COVID-19 progression. Int J Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1201-9712(20)30132-6. PubMed: https://pubmed.gov/32173576. Full- text: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.03.013

Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK, et al. The effectiveness of conva- lescent plasma and hyperimmune immunoglobulin for the treatment of severe acute respiratory infections of viral etiology: a systematic review and exploratory meta-analysis. J Infect Dis. 2015 Jan 1;211(1):80-90. PubMed: https://pubmed.gov/25030060. Full-text: https://doi.org/10.1093/infdis/jiu396

McKee S. Positive early data from siltuximab COVID-19 trial. 2nd April 2020. http://www.pharmatimes.com/news/positive_early_data_from_siltuxima b_covid-19_trial_1334145

Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 16. pii: S0140-6736(20)30628-0. PubMed:https://pubmed.gov/32192578. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30628-0

Mihai C, Dobrota R, Schroder M, et al. COVID-19 in a patient with systemic sclerosis treated with tocilizumab for SSc-ILD. Ann Rheum Dis. 2020 Apr2. pii: annrheumdis-2020-217442. PubMed: https://pubmed.gov/32241792. Full-text: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217442

Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR. Learning from the Past: Possible Urgent Prevention and Treatment Options for Severe Acute Respiratory Infec- tions Caused by 2019-nCoV. Chembiochem. 2020 Mar 2;21(5):730-738. PubMed: https://pubmed.gov/32022370. Full-text: https://doi.org/10.1002/cbic.202000047

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebo- la Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293- 2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Omrani AS, Saad MM, Baig K, et al. Ribavirin and interferon alfa-2a for severe Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a retrospec- tive cohort study. Lancet Infect Dis. 2014 Nov;14(11):1090-1095. PubMed: https://pubmed.gov/25278221. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(14)70920-X

Park SY, Lee JS, Son JS, et al. Post-exposure prophylaxis for Middle East res- piratory syndrome in healthcare workers. J Hosp Infect. 2019 Jan;101(1):42-46. PubMed: https://pubmed.gov/30240813. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jhin.2018.09.005

Perinel S, Launay M, Botelho-Nevers E, et al. Towards Optimization of Hy- droxychloroquine Dosing in Intensive Care Unit COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 Apr 7. pii: 5816960. PubMed: https://pubmed.gov/32255489. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa394

PR Press release. Favipiravir. https://www.chinadaily.com.cn/a/202002/17/WS5e49efc2a310128217277fa 3.html

PR. Press release. Abidol and darunavir can effectively inhibit coronavirus. www.sd.chinanews.com/2/2020/0205/70145.html (accessed February 21, 2020).

Praveen D, Chowdary PR, Aanandhi MV. Baricitinib — a januase kinase inhibi- tor — not an ideal option for management of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. 2020 Apr 4:105967. PubMed: https://pubmed.gov/32259575. Full- text: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105967

Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):e30- e31. PubMed: https://pubmed.gov/32032529. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4

Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. N Engl J Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32289216. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMp2009457

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticoster- oid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today´s diseases? Lancet Infect Dis. 2003 Nov;3(11):722-7. PubMed: https://pubmed.gov/14592603. Full-text: https://doi.org/10.1016/s1473-3099(03)00806-5

Sayburn A. Covid-19: trials of four potential treatments to generate “robust data” of what works. BMJ. 2020 Mar 24;368:m1206. PubMed: https://pubmed.gov/32209549. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1206

Shalhoub S, Farahat F, Al-Jiffri A, et al. IFN-alpha2a or IFN-beta1a in combina- tion with ribavirin to treat Middle East respiratory syndrome corona- virus pneumonia: a retrospective study. J Antimicrob Chemother. 2015 Jul;70(7):2129-32. PubMed: https://pubmed.gov/25900158. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkv085

Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. PubMed:https://pubmed.gov/32122468. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(20)30361-5

Shanmugaraj B, Siriwattananon K, Wangkanont K, Phoolcharoen W. Perspec- tives on monoclonal antibody therapy as potential therapeutic inter- vention for Coronavirus disease-19 (COVID-19). Asian Pac J Allergy Im- munol. 2020 Mar;38(1):10-18. PubMed: https://pubmed.gov/32134278. Full- text: https://doi.org/10.12932/AP-200220-0773

Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017 Jun 28;9(396). pii: 9/396/eaal3653. PubMed: https://pubmed.gov/28659436. Full-text: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aal3653

Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. PubMed: https://pubmed.gov/31924756. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41467- 019-13940-6

Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA. 2020 Mar 27. pii: 2763983. PubMed: https://pubmed.gov/32219428. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4783

Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life- threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 Feb 22:107512. PubMed: https://pubmed.gov/32097670. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512

Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti- inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Feb 27. pii: S1473- 3099(20)30132-8. PubMed: https://pubmed.gov/32113509. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30132-8

Stockman LJ, Bellamy R, Garner P. SARS: systematic review of treatment ef- fects. PLoS Med. 2006 Sep;3(9):e343. PubMed: https://pubmed.gov/16968120. Full-text: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0030343

Tanne JH. Covid-19: FDA approves use of convalescent plasma to treat criti- cally ill patients. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1256. PubMed: https://pubmed.gov/32217555. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1256

Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar 5;177:104762. PubMed: https://pubmed.gov/32147496. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104762

Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69. Pub- Med: https://pubmed.gov/16115318. Full-text: https://doi.org/10.1186/1743-422X-2-69

Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271. PubMed: https://pubmed.gov/32020029. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Wang Z, Chen X, Lu Y, Chen F, Zhang W. Clinical characteristics and therapeu- tic procedure for four cases with 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):64-68. PubMed: https://pubmed.gov/32037389. Full-text: https://doi.org/10.5582/bst.2020.01030

WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. March 13 https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe- acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is- suspected

Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. pii: 2763184. PubMed: https://pubmed.gov/32167524. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.0994

Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 11. pii: S1684-1182(20)30065-7. PubMed: https://pubmed.gov/32205092. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jmii.2020.03.005

Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220033. Full-text: https://doi.org/10.1111/joim.13063

Xu X, Han M, Li T. Effective treatment of severe COVID-19 patients with Tocil- izumab. chinaXiv:202003.00026v1

Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Anti-malaria drug chloroquine is highly effective in treating avian influenza A H5N1 virus infection in an animal model. Cell Res. 2013 Feb;23(2):300-2. PubMed: https://pubmed.gov/23208422. Full-text: https://doi.org/10.1038/cr.2012.165

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Opti- mized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Se- vere Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin In- fect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Yazdany J, Kim AH. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. 2020. Full-text: https://annals.org/aim/fullarticle/2764199/use- hydroxychloroquine-chloroquine-during-covid-19-pandemic-what-every- clinician

Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020 Mar 3. pii: 2762688. PubMed: https://pubmed.gov/32125362. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3204

Zhang L, Lin D, Sun X, et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors. Science. 2020 Mar 20. pii: science.abb3405. PubMed: https://pubmed.gov/32198291. Full-text: https://doi.org/10.1126/science.abb3405

Zhao JP, Hu Y, Du RH, et al. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar 12;43(3):183-184. Full-text:https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.03.008

Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273. PubMed: https://pubmed.gov/32015507. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7

Zhu Z, Lu Z, Xu T, et al. Arbidol Monotherapy is Superior to Lop- inavir/ritonavir in Treating COVID-19. J Infect. 2020 Apr 10. pii: S0163- 4453(20)30188-2. PubMed: https://pubmed.gov/32283143. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.060

Zumla A, Azhar EI, Arabi Y, et al. Host-directed therapies for improving poor treatment outcomes associated with the middle east respiratory syn- drome coronavirus infections. Int J Infect Dis. 2015 Nov;40:71-4. PubMed: https://pubmed.gov/26365771. Full-text: https://doi.org/S1201- 9712(15)00215-5

Zumla A, Hui DS, Azhar EI, Memish ZA, Maeurer M. Reducing mortality from 2019-nCoV: host-directed therapies should be an option. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):e35-e36. PubMed: https://pubmed.gov/32035018. Full- text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30305-6

Тяжелая форма течения COVID-19

Данный раздел о тяжелой форме течения COVID-19 в больнице/ отделении интенсивной терапии находится на стадии разработки. Тем временем ниже приведены некоторые рекомендации.

Чек-листы для больниц

European Centre for Disease Prevention and Control. Checklist for hospitals preparing for the reception and care of coronavirus 2019 (COVID-19) patients. ECDC: Stockholm; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/covid-19- checklist-hospitals-preparing-reception-care-coronavirus-patients.pdf

Госпитализация пациентов в отделения интенсивной терапии

Swiss Society Of Intensive Care Medicine. Recommendations for the admission of patients with COVID-19 to intensive care and intermediate care units (ICUs and IMCUs). Swiss Med Wkly. 2020 Mar 24;150:w20227.Fulltext: https://doi.org/10.4414/smw.2020.20227

Ведение пациентов в критическом состоянии

Thomas-Ruddel D, Winning J, Dickmann P, et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): update for anesthesiologists and intensivists March 2020. Anaesthesist. 2020 Mar 24. Fulltext: https://doi.org/10.1007/s00101-020-00760-3

Подробные последние данные для анестезиологов и сотрудников отделений интенсивной терапии.

Sorbello M, El-Boghdadly K, Di Giacinto I, et al. The Italian COVID-19 outbreak: experiences and recommendations from clinical practice. Anaesthesia. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32221973. Fulltext: https://doi.org/10.1111/anae.15049

Подробные практические рекомендации на основе опыта Италии. Ключевые аспекты ведения пациентов, поддержания проходимости дыхательных путей, средств индивидуальной защиты и нетехнические аспекты.

Matthay MA, Aldrich JM, Gotts JE. Treatment for severe acute respiratory distress syndrome from COVID-19. Lancet Respir Med. 2020 Mar 20. pii:S2213-2600(20)30127-2. PubMed: https://pubmed.gov/32203709. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30127-2

Краткий обзор методов лечения острого респираторного дистресс-синдрома.

Poston JT, Patel BK, Davis AM. Management of Critically Ill Adults With COVID-19. JAMA. 2020 Mar 26. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4914

Краткие рекомендации от кампании «Пережить сепсис».

Stam HJ, Stucki G, Bickenbach J. Covid-19 and Post Intensive Care Syndrome: A Call for Action. J Rehabil Med. 2020 Apr 14. PubMed: https://pubmed.gov/32286675. Full-text: https://doi.org/10.2340/16501977-2677.

Обзор выживших пациентов после их снятия с искусственной вентиляции легких.

Lyons C, Callaghan M. The use of high-flow nasal oxygen in COVID-19. Anaes- thesia. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246843. Full-text: https://doi.org/10.1111/anae.15073.

Сбалансированный обзор преимуществ и недостатков назальных канюлей с высоким потоком.

Smereka J, Puslecki M, Ruetzler K, et al. Extracorporeal membrane oxygena- tion in COVID-19. Cardiol J. 2020 Apr 14. pii: VM/OJS/J/68313. PubMed: https://pubmed.gov/32285929. Full-text: https://doi.org/10.5603/CJ.a2020.0053.

Краткий обзор ЭКМО.

https://www.esicm.org/blog

Прагматические рекомендации из Италии по искусственной вентиляции и лечению сепсиса.

Эндотрахеальная интубация, бронхоскопия, поддержание проходимости дыхательных путей и безопасность медицинского персонала

Cook TM, El-Boghdadly K, McGuire B, McNarry AF, Patel A, Higgs A. Consensus guidelines for managing the airway in patients with COVID-19. Anaes-thesia. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32221970. Fulltext: https://doi.org/10.1111/anae.15054

Luo M, Cao S, Wei L, et al. Precautions for Intubating Patients with COVID-19. Anesthesiology. 2020 Mar 19. PubMed: https://pubmed.gov/32195703. Fulltext: https://doi.org/10.1097/ALN.0000000000003288

Lentz RJ, Colt H. Summarizing societal guidelines regarding bronchoscopy during the COVID-19 pandemic. Respirology. 2020 Apr 11. PubMed: https://pubmed.gov/32277733. Full-text: https://doi.org/10.1111/resp.13824.

Loftus RW, Dexter F, Parra MC, Brown JR. Importance of oral and nasal decon- tamination for patients undergoing anesthetics during the COVID-19 era. Anesth Analg. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32250978. Full-text: https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000004854.

Cheung JC, Ho LT, Cheng JV, Cham EYK, Lam KN. Staff safety during emergency airway management for COVID-19 in Hong Kong. Lancet Respir Med. 2020 Feb 24. pii: S2213-2600(20)30084-9. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30084-9

Триаж (медицинская сортировка) пациентов в отделении интенсивной терапии

Swiss Academy Of Medical Sciences. COVID-19 pandemic: triage for intensive- care treatment under resource scarcity. Swiss Med Wkly. 2020 Mar 24;150:w20229. PubMed: https://pubmed.gov/32208495. https://doi.org/10.4414/smw.2020.20229

Процедуры

An P, Ye Y, Chen M, Chen Y, Fan W, Wang Y. Management strategy of novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in the radiology department: a Chinese experience. Diagn Interv Radiol. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32209526.Fulltext: https://doi.org/10.5152/dir.2020.20167Прагматические рекомендации по лечению пациентов в рентгенологическом отделении.

Zhang Y, Zhang X, Liu L, Wang H, Zhao Q. Suggestions for infection prevention and control in digestive endoscopy during current 2019-nCoV pneu- monia outbreak in Wuhan, Hubei province, China. Endoscopy. 2020 Apr;52(4):312-314. PubMed: https://pubmed.gov/32212122. Full-text: https://doi.org/10.1055/a-1128-4313Краткая последовательность действий по предотвращению распространения вируса SARS-CoV-2 в эндоскопическом центре.

Casini A, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, et al. Thromboprophylaxis and labor- atory monitoring for in-hospital patients with Covid-19 — a Swiss con- sensus statement by the Working Party Hemostasis. Swiss Med Wkly. 2020 Apr 11;150:w20247. PubMed: https://pubmed.gov/32277760. Full-text: https://doi.org/Swiss Med Wkly. 2020;150:w20247 Профилактика тромбоза и лабораторный контроль.

Tay JK, Koo ML, Loh WS. Surgical Considerations for Tracheostomy During the COVID-19 PandemicLessons Learned From the Severe Acute Res- piratory Syndrome Outbreak. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. Pub- lished online March 31, 2020. doi:10.1001/jamaoto.2020.0764. Процедура проведения трахеостомии.

Hanley B, Lucas SB, Youd E, Swift B, Osborn M. Autopsy in suspected COVID-19 cases. J Clin Pathol. 2020 Mar 20. pii: jclinpath-2020-206522. PubMed: https://pubmed.gov/32198191. Fulltext: https://doi.org/10.1136/jclinpath-2020-206522

European Centre for Disease Prevention and Control. Considerations related to the safe handling of bodies of deceased persons with suspected or con- firmed COVID-19. Stockholm: ECDC; 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/COVID-19- safe-handling-of-bodies-or-persons-dying-from-COVID19.pdf. Рекомендации по проведению вскрытия.

Сопутствующие заболевания

Эта глава будет доступна в ближайшее время. А пока пройдите по ссылкам и прочтите полные тексты следующих статей.

Сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет

Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) In- fection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol. 2020 Apr 3. pii: 2764299. PubMed: https://pubmed.gov/32242890. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1282

Bonow RO, Fonarow GC, O´Gara PT, Yancy CW. Association of Coronavirus Dis- ease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Car- diol. 2020 Mar 27. pii: 2763844. PubMed: https://pubmed.gov/32219362.Full-text: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1105

Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease. Circulation. 2020 Mar 21. Fulltext: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941

Daniels MJ, Cohen MG, Bavry AA, Kumbhani DJ. Reperfusion of STEMI in the COVID-19 Era — Business as Usual? Circulation. 2020 Apr 13. PubMed: https://pubmed.gov/32282225. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047122

Fried JA, Ramasubbu K, Bhatt R, et al. The Variety of Cardiovascular Presenta- tions of COVID-19. Circulation. 2020 Apr 3. PubMed: https://pubmed.gov/32243205. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047164

Kaiser UB, Mirmira RG, Stewart PM. Our Response to COVID-19 as Endocrinol- ogists and Diabetologists. J Clin Endocrin Metabol, 105, May 2020, pub- lished 31 March 2020. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa148

Meng J, Xiao G, Zhang J, et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760. PubMed: https://pubmed.gov/32228222. Full-text: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200

Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. 2020 Mar 24. Fulltext: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4812

Schiffrin EL, Flack J, Ito S, Muntner P, Webb C. Hypertension and COVID-19. Am J Hypertens. 2020 Apr 6. pii: 5816609. PubMed: https://pubmed.gov/32251498. Full-text: https://doi.org/10.1093/ajh/hpaa057 

Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients withCovid-19. NEJM, March 30, 2020. DOI: 10.1056/NEJMsr2005760. Fulltext: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsr2005760?

ВИЧ инфекция и иммуносупрессия

Bashyam AM, Feldman SR. Should patients stop their biologic treatment dur- ing the COVID-19 pandemic. J Dermatolog Treat. 2020 Mar 19:1-2. Full- text: https://doi.org/10.1080/09546634.2020.1742438

Bousquet J, Akdis C, Jutel M, et al. Intranasal corticosteroids in allergic rhini- tis in COVID-19 infected patients: An ARIA-EAACI statement. Allergy. 2020 Mar 31. PubMed: https://pubmed.gov/32233040. Full-text: https://doi.org/10.1111/all.14302

Conforti C, Giuffrida R, Dianzani C, Di Meo N, Zalaudek I. COVID-19 and psoria- sis: Is it time to limit treatment with immunosuppressants? A call for action. Dermatol Ther. 2020 Mar 11:e13298. Fulltext: https://doi.org/10.1111/dth.13298

EACS & BHIVA Statement on risk of COVID-19 for people living with HIV (PLWH). https://www.eacsociety.org/home/covid-19-and-hiv.html

Favalli EG, Ingegnoli F, De Lucia O, Cincinelli G, Cimaz R, Caporali R. COVID-19 infection and rheumatoid arthritis: Faraway, so close! Autoimmun Rev. 2020 Mar 20:102523. PubMed: https://pubmed.gov/32205186. Fulltext: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102523

Figueroa-Parra G, Aguirre-Garcia GM, Gamboa-Alonso CM, Camacho-Ortiz A, Galarza-Delgado DA. Are my patients with rheumatic diseases at higher risk of COVID-19? Ann Rheum Dis. 2020 Mar 22. PubMed: https://pubmed.gov/32205336. Fulltext: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217322

Joob B, Wiwanitkit V. SARS-CoV-2 and HIV. J Med Virol. 2020 Mar 27. PubMed: https://pubmed.gov/32220066. Fulltext: https://doi.org/10.1002/jmv.25782

Pasha SB, Fatima H, Ghouri YA. Management of Inflammatory Bowel Diseases in the Wake of COVID-19 Pandemic. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr 4. PubMed: https://pubmed.gov/32246874. Full-text: https://doi.org/10.1111/jgh.15056

Torres T, Puig L. Managing Cutaneous Immune-Mediated Diseases During the COVID-19 Pandemic. Am J Clin Dermatol. 2020 Apr 10. pii: 10.1007/s40257- 020-00514-2. PubMed: https://pubmed.gov/32277351. Full-text: https://doi.org/10.1007/s40257-020-00514-2.

U.S. Department of Health and Human Services. Interim Guidance for COVID-19 and Persons with HIV. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/8/covid- 19-and-persons-with-hiv—interim-guidance-/554/interim-guidance-for- covid-19-and-persons-with-hiv

Zhu F, Cao Y, Xu S, Zhou M. Co‐infection of SARS‐CoV‐2 and HIV in a patient in Wuhan city, China [published online ahead of print March 11, 2020]. J Med Virol. https://doi.org/10.1002/jmv.25732

Онкологические заболевания

Coles CE, Aristei C, Bliss J, et al. International Guidelines on Radiation Therapy for Breast Cancer During the COVID-19 Pandemic. Clin Oncol (R Coll Ra- diol). 2020 May;32(5):279-281. PubMed: https://pubmed.gov/32241520. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.clon.2020.03.006

Dholaria B, Savani BN. How do we plan hematopoietic cell transplant and cellular therapy with the looming COVID-19 threat? Br J Haematol. 2020 Mar 16. Fulltext: https://doi.org/10.1111/bjh.16597

Francesco C, Pettke A, Michele B, Fabio P, Helleday T. Managing COVID-19 in the oncology clinic and avoiding the distraction effect. Ann Oncol. 2020 Mar 19. pii: S0923-7534(20)36373-0. Fulltext:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.286

Jin XH, Zheng KI, Pan KH, Xie YP, Zheng MH. COVID-19 in a patient with chron- ic lymphocytic leukaemia. Lancet Haematol. 2020 Apr;7(4):e351-e352. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30074-0

Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):335-337. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30096-6

The Lancet Oncology. COVID-19: global consequences for oncology. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):467. PubMed: https://pubmed.gov/32240603. Full- text: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30175-3

Ueda M, Martins R, Hendrie PC, et al. Managing Cancer Care During the COVID-19 Pandemic: Agility and Collaboration Toward a Common Goal. J Natl Compr Canc Netw. 2020 Mar 20:1-4. Fulltext: https://doi.org/jnccn1804COVID

Xia Y, Jin R, Zhao J, Li W, Shen H. Risk of COVID-19 for cancer patients. Lancet Oncol. 2020 Mar 3. Fulltext: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30150-9

Перенесенная трансплантация

Andrea G, Daniele D, Barbara A, et al. Coronavirus Disease 2019 and Trans- plantation: a view from the inside. Am J Transplant. 2020 Mar 17. Pub- Med: https://pubmed.gov/32181969. Fulltext: https://doi.org/10.1111/ajt.15853

Guillen E, Pineiro GJ, Revuelta I, et al. Case report of COVID-19 in a kidney transplant recipient: Does immunosuppression alter the clinical presentation? Am J Transplant. 2020 Mar 20. PubMed: https://pubmed.gov/32198834. Fulltext: https://doi.org/10.1111/ajt.15874

Kumar D, Manuel O, Natori Y, et al. COVID-19: A Global Transplant Perspective on Successfully Navigating a Pandemic. Am J Transplant. 2020 Mar 23. PubMed: https://pubmed.gov/32202064. Fulltext: https://doi.org/10.1111/ajt.15876

Zhong Z, Zhang Q, Xia H, et al. Clinical characteristics and immunosuppres- sants management of coronavirus disease 2019 in solid organ trans- plant recipients. Am J Transplant. 2020 Apr 13. PubMed: https://pubmed.gov/32282986. Full-text: https://doi.org/10.1111/ajt.15928

Пациенты на диализе

Basile C, Combe C, Pizzarelli F, et al. Recommendations for the prevention, mitigation and containment of the emerging SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in haemodialysis centres. Nephrol Dial Transplant. 2020 Mar 20. pii: 5810637. PubMed: https://pubmed.gov/32196116. Fulltext: https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa069

Другие сопутствующие заболевания

Dave M, Seoudi N, Coulthard P. Urgent dental care for patients during the COVID-19 pandemic. Lancet. 2020 Apr 3. pii: S0140-6736(20)30806-0. Pub- Med: https://pubmed.gov/32251619. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30806-0

Little P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19. BMJ. 2020 Mar 27;368:m1185. PubMed: https://pubmed.gov/32220865. Fulltext: https://doi.org/10.1136/bmj.m1185

Yao H, Chen JH, Xu YF. Patients with mental health disorders in the COVID-19 epidemic. Lancet Psychiatry. 2020 Apr;7(4):e21. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30090-0

Wang H, Li T, Barbarino P, et al. Dementia care during COVID-19. Lancet. 2020 Apr 11; 395(10231):1190-1191. PubMed: https://pubmed.gov/32240625. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30755-8

Педиатрия

ТимНиехес, Дженнифер Нойберт

Признания: без ценной помощи Андреа Гроф (Клиника Хелиос Крефельд), подготовка этого манускрипта не была бы возможна. Мы благодарим кандидата мендицинских наук Ларса Динкельбаха (Дюссельдорфский университет имени Генриха Гейне) за критику манускрипта.

Инфекция SARS-CoV-2 у детей

Инфекция SARS-CoV-2 у детей и подростков – это главный фактор в распространении заболевания COVID-19 по всему миру и ключ к созданию коллективного иммунитета. У детей чаще всего наблюдается безсимптомное или менее тяжелое течение COVID-19, чем у взрослых. В этом отношении, COVID сильно отличается от других вызванных вирусами респираторных заболеваний, которые могут быть смертельны для детей (например, РСВ). CoV-2 пандемия вызывает беспокойство в необходимости обращения за медицинской помощью и ведет к побочному ущербу для детей, потому что их родители не обращаются в больницы, хотя их дети находятся в чрезвычайной ситуации. (Lazzerini 2020).

На этом этапе (13 апреля 2020 года), следует проялять большую осмотрительность при интерпретировании данных, собранных по детям (например, данные по уханьским детям были опубликованы более одного раза). Некоторые дети были замечены в детских госпиталях, некоторые – в отделениях внутренней медицины. Система здравоохранения Китая находится на 144 месте из 191 стран участников Всемирной организации здравоохранения. Предоставление медицинских услуг в Китае в значительной степени зависит от экономического дохода, что приводит к большому смещению отношения включения детей и исключения из реестров/исследований и недо- или переоцениванию важных факторов, таких как тяжесть болезни, исход, последствия лечения.

Распространенные коронавирусы у детей: тропизм, инкубационный период и распространение

Первая Международная конференция по коронавирусам была организована Фолькером Термеуленом в Вюрцбурге/Германия в 1980 году. В это время был известен только один человеческий коронавирус, HCoV2229E, связанный с простудой (Weiss 2020) Обычно распространенные человеческие коронавирусы могут быть выделены у 4-8% всех детей с острыми инфекциями дыхательных путей, которые обычно легко переносятся, если ребенок не страдает иммунодефицитом (Ogimi 2019). Среди людей циркулирует семь видов коронавирусов: α-коронавирусы HCoV2-229e, -HKU1; β-коронавирусы HCoV2-NL63, -OC43; MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2, которые первоначально были переданы от летучих мышей (NL63, 229e, SARS-CoV), верблюдов-дромадеров (229e, MERS-CoV), крупного рогатого скота (OC43), панголинов (SARS-CoV-2) (Zimmermann 2020). Кажется, появляются повторные заражения описанным ранее распространенным COV, несмотря на то что к многим коронавирусам человека вырабаиывается иммунитет. У многих детей наблюдается одновременное инфицирование другими вирусами, такими как адено-, бока-, риновирусы, вирусы РСВ, гриппа и парагриппа. Оно имеет циклический характер с сезонными вспышками между декабрем и маем, или мартом и ноябрем в южном полушарии.

Характеристика коронавирусов с одноцепочечной РНК – это возможность быстрой мутации и рекомбинации, ведущих к возникновению новых коронавирусов, которые могут передаваться от животных к людям. Они вызвали эпидемию, приводящую к значительным показателям летальности (10% от SARS-CoV, Гонконг, 2002; более чем 30% от MERS-CoV, Саудовская Аравия, 2012). Из-за высокого уровня летальности, и SARS-CoV и MERS-COV обладают низким потенциалом долгосрочной устойчивой передачи в обществе. Именно поэтому не было сообщений о заражении людей SARS-COV с июля 2003.

По оценкам по SARS-CoV-2, один человек заражает 2-3 других. В больших группах (например, при внутрибольничной вспышке), это число может быть выше. И при SARS-CoV, и при MERS-CoV, сообщалось о случаях суперраспространения, когда один индивид заражал до 22 (SARS) или даже 30 человек (MERS), особенно при внутрибольничных вспышках. При SARS-CoV в общем был зарегестрирован 41 ребенок без смертельных случаев. Аналогично, MERS-CoV был выявлен у 38 детей в двух исследованиях с двумя смертельными исходами (Zimmermann 2020).

Эпидемиология COVID-19 у детей

6 апреля Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) сообщили о 2572 детях (1,7%) возрастом до 18 лет среди 149,082 обнаруженных случаев между 12 февраля и 2 апреля 2020. Доступность данных была сильно ограничена (менее 10% были доступны по симптомам, 13% — по основным симптомам, 33% — по тому, были госпитализированы дети или нет). В CDC сообщалось о трех смертях, но без каких-либо данных. Средний возраст был равен 11 и дети были мужского пола на 57%. 15 детей были приняты в отделение интенсивной терапии ((≤2%). Дети до 1 года составляли самый высокий процент (15-62%) госпитализации (CDC 2020). Отчет CDC в Китае (Dong 2020) включает 2,143 пациенты в педиатрии с 16 января по 8 фераля 2020 года. Только 731 случаев с детьми (34,1%) были лабораторно подтверждены. Средний возраст был равен 7, 56,6% из них — мальчики, менее чем 5% случаев были определены как тяжелые и менее чем 1% — как критические. Сообщили, что китайский 10-месячный ребенок, который был заражен CoV-2, умер от инвагинации и полиорганной недостаточности (Lu X 2020). Корейский центр по контролю и профилактике заболеваний сообщил 20 марта, что в 6,3% всех случаев с COVID-19 были дети до 19 лет; однако, у них была легкая форма заболевания (Корейский центр по контролю и профилактике заболеваний. Пресс релиз, https://www.cdc.go.kr). Итальянские данные, опубликованные 18 марта, показали, что только в 1,2% из 22,512 случаев заражения COVID-19 в Италии были дети; ни здесь, ни в Испанской группе из Мадрида не сообщалось о смертях (со 2 по 16 марта) (Livingstone 2020, Tagarro 2020). ). На 15 апреля 2020 в Германии 41 центр сообщил о 65 педиатрических госпитализациях, около 1/3 имели основные заболевания, главным образом легочные или сердечные. Один ребенок умер (2-летний ребенок с генетическим фоном в виде энцефалопатии и историей подросткового идиопатического артрита и еженедельного приема метотрексата; из личного общения, U. Neudorf, Университетская больница в Эссене) (www.dgpi.de).

Естественное течение и факторы риска осложнений

Инкубационный период, вероятно составляет 3-7 дней (диапазон 1-14 дней) (She 2020), клиническое начало 5-8 дней после заражения вирусом. Через 10 дней после появления симптомов может возникнуть гипервоспаление, которое может вызвать более тяжелое и потенциально смертельное заболевание, особенно в группах повышенного риска. Предполагается, что клиническое проявление длится 1-2 недели или больше в сложных случаях. Из-за нехватки данных пока неясно, какая группа детей может быть подвержена большему риску развития осложнений, например, дети с хроническими легочными или сердечными заболеваниями, тяжелыми неврологическими нарушениями, с иммунодефицитом или критически больные дети, и т.д. Как и при гриппе, у некоторых детей может быть генетическая восприимчивость (Clohisey 2019). Что интересно, в быстром опросе 25 стран с 10000 детьми, подверженными риску рака и 200 протестированными, только 9 из них были признаны CoV-2-положительными. Они были без симптомов или имели легкую форму заболевания (Hrusak 2020).

Патофизиология и иммунопатология

Не ясно, почему у детей COVID-19 проявляется в менее тяжелой форме.

Характер тканевой экспрессии рецептора ангиотензин-превращающего фермента CoV-2 (ACE2) и трансмембранной сериновой протеазы TMPRSS2 (необходимой для входа в клетку CoV-2) так же, как тканевый тропизм CoV-2 в детстве неизвестен. ACE2 экспрессируется в клетках дыхательных путей, легких, клетках слизистых оболочек (век, носовой полости), кишечнике и в иммунных клетках (моноцитах, лимфоцитах, нейтрофилах) (Molloy 2020, рассмотрено в Bro- din 2020). Предстоит выяснить, присутствует ли здесь нейротропизм (например, влияние на развитие мозга новорожденных).

Главной мишенью CoV-2 являются дыхательные пути. Так как респираторные инфекции широко распространены у детей, ожидается, что другие вирусы присутствуют в дыхательных путях маленьких детей вместе с коронавирусом, которые могут ограничивать его рост и число копий CoV-2 в дыхательных путях детей. Проводятся систематические измерения вирусной нагрузки различных вирусов в дыхательных путях у детей. Ключом к поздним иммунопатологическим стадиям пневмонии, вызванной COVID-19, является подобная синдрому активации макрофагов (СМА) гипервоспалительная фаза с цитокиновым штормом и острой дыхательной недостаточностью (ARDS), обычно в течение 10-12 дней после появления симптомов. В общем, дети не менее склонны к развитию ARDS при инфекции дыхательных путей, чем взрослые. Во время пандемии гриппа H1N1 в 2009 году, возраст до 1 года был серьезным фактором риска развития тяжелой формы инфекции и ARDS (Bautista 2010). Почему синдром острой дыхательной недостаточности менее распространен у детей, чем у взрослых, не ясно.

Что касается детского иммунитета, объяснением более легкого течения болезни у детей могут стать возрастные различия в иммунных реакциях на CoV-2 между взрослыми и детьми. При врожденном иммунном ответе в разрушенных клетках легких начинается воспаление, вызываемое макрофагами и гранулоцитами. На основе моделей гриппа у животных было предположено, что вакцинация BCG (производящаяся в первую неделю жизни в некоторых странах) может активизировать неспецифический врожденный иммунитет у детей к инфекциям, таким как COVID-19 (так называемый натренированный иммунитет) (Moorlag 2019).

При адаптивном ответе цитотоксические T клетки играют важную роль в регулировании ответов на вирусные инфекции и контролируют репликацию вирусов. Дети могут получать преимущества от того факта, что цитотоксическая эффекторная функция CD8 T-клеток в вирусной может быть менее вредной для детей по сравнению со взрослыми. Иммунная дисрегуляция, вызванная истощением T-клеток была выявлена у взрослых с COVID-19. Что касается гуморального иммунитета, CoV-2 материнские антитела передаются через плаценту или грудное молоко ребенку, но могут не содержать антитела к CoV-2, если мать не болела CoV-2 или заразилась на поздней стадии беременности. У матерей, болеющих COVID-19, мазки из зева их новорожденных были отрицательными на CoV-2, но были обнаружены вирусоспецифичные IgG антитела (Zeng H 2020). Таким образом, новорожденные могут иметь преимущество от планцентарной передачи антител, специфичных к вирусу, от предварительно зараженных матерей. При SARS-CoV-2 сам ребенок может вызывать значительный гуморальный ответ на один из иммунодоминантных эпитопов, например, на короноподобные пиковые белки, дающие коронавирусам свое название. Данные о серовалентности и качестве иммунного ответа у детей отсутствуют.

Передача

COVID-19 у беременной женщины может влиять на исход для плода, а именно дистресс плода, потенциальные преждевременные роды или дыхательный дистресс, если мать сильно заболела. На данный момент нет доказательств, что SARS-CoV-2 может передаваться вертикально от матери к ребенку. В маленькой группе все протестированные амниотическая жидкость, пуповинная кровь, мазки из зева были оценены отрицательно (Chen 2020). Шварц сделал обзор 5 публикаций из Китая и выявил 38 беременных женщин с 39 детьми, среди которых 30 были протестированы на COVID-19 и все из них были негативными (Schwartz 2020). О передаче с грудным молоком еще не сообщалось, и не было сообщений о случаях обнаружения CoV-2 в грудном молоке.

SARS-CoV-2 у детей передавался через контакты в семье и главным образом воздушно-капельным путем. Длительное воздействие высоких концентраций аэрозолей может ускорить передачу (She 2020). Успешному распространению вируса способствует то, что оно начинается за 24-48 часов до появления каких-либо симптомов.

SARS-CoV-2 может также быть передан через пищеварительный тракт. ACE2 также обнаружен в верхних клетках пищевода и эпителиальных клетках так же, как и в клетках эпителия кишечника в повздошной кишке и толстой кишке (She 2020). РНК SARS-CoV-2 также может быть обнаружена в кале пациентов (Holshue 2020). Каи обнаружил, что вирусная РНК выявляется в кале детей с высокой частотой (и может выводиться в течение 2-4 недель) (Cai et al 2020). Однако, прямое доказательство фекально-оральной передачи не было еще задокументировано.

Диагноз и классификация

Тестирование на наличие вируса необходимо только детям с клиническим диагнозом. Если результат изначально негативный, следует повторить исследование образцов мазков из носоглотки или горла верхних дыхательных путей или исследование образцов нижних дыхательных путей. Взятие образцов из нижних дыхательных путей (индуцируемая мокрота или бронхоальвелярный лаваж) более чувствительны (Han 2020). Это не всегда возможно у критически больных пациентов и маленьких детей.

Диагноз обычно ставится с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени ПЦР-РВ на дыхательных выделениях и действителен в течение 4 часов. Для SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 были обнаружены более высокие вирусные нагрузки в образцах из нижних дыхательных путей по сравнению с верхними дыхательными путями. Образцы стула нельзя использовать для обычной диагностики. В редких случаях сообщалось о положительном ПЦР-анализе в крови.

Серологическая диагностика на антитела к CoV-2 у детей с симптомами в настоящее время бесполезна, но может помочь при оценке иммунитета детей в будущем. Как при других вирусных инфекциях, ответ специфичных к CoV-2 IgG антител возрастает в течение 2-3 недель после заражения и может указывать или не указывать на защитный иммунитет (еще предстоит выяснить). В случае, если он указывает на защитный иммунитет, это будет очень важно для оценки эпидемиологии CoV-2 и коллективного иммунитета.

Таблица 1. Классификация COVID у детей (Shen 2020)

1

Асимптоматический без любых клинических симптомов

2

Легкая лихорадка, усталость, боль в мышцах и симптомы острых респираторных инфекций

3

Средняя пневмония, лихорадка и кашель, кашель с выделением мокроты, хрип, но без гипоксемии

4

Тяжелая лихорадка, кашель, тахипноэ, насыщение кислородов менее 92%, сонливость

5

Критическое быстрое развитие острого респрираторного дистресс-синдрома ОРДС или острой дыхательной недостаточности

Лабораторные и радиологические данные

Лабораторные и/или радиологические исследования на амбулаторных детях, имеющих легкую форму заболевания, не показаны. При поступлении в больницу количество лейкоцитов обычно нормальное. У меньшего числа детей было зафиксировано уменьшение числа лимфоцитов. Напротив, взрослые (с гипервоспалением и синдромом выброса цитокинов) часто имели повышенный уровень нейтрофилов и лимфопению. Параметры воспаления, такие как C-реактивный белок и прокальцитонин могут быть слегка повышенными или нормальными, в то время как печеночные ферменты, креатинкиназа CK-MB, и D-димеры повышены у некоторых пациентов. ЛДГ оказывается повышенной в тяжелых случаях и может использоваться для диагностики тяжелых заболеваний.

Рентгенография грудной клетки может быть проведена только на детях со средней или тяжелой формой заболевания, так как компьютерная томография предполагает очень высокую нагрузку на ребенка и должна проводиться только в сложным случаях или случаях с высоким риском. В начале пандемии в Китае, всем детям проводилась компьютерная томография (КТ), даже если они были без симптомов или с несколькими симптомами; что удивительно, они показали очень серьезные изменения. На рентгенографии грудной клетки имелись двусторонние неоднородные воздушные образования и так называемый эффект «матового стекла». КТ была более впечатляющей, чем рентгенография грудной клетки. У 20 детей, которым провели КТ, 16 (80%) имели некоторые отклонения. (Xia 2020).

Симптомы и признаки

Дети и подростки

Клиническая картина заболевания выглядит чем-то похожей на грипп. В крупнейшем клиническом исследовании 171 детей из Уханя у 41% была зарегистрирована лихорадка (71 из 171), у более 50% (83 из 171) кашель, у 28% тахипноэ (49 из 171).

У 27 пациентов не было никаких симптомов (15,8%). На начальном этапе очень немногие дети нуждались в снабжении кислородом (4 из 171, 2.3 %). Другие симптомы, такие как диарея, усталость, насморк и рвота были обнаружены менее чем у 10% детей (Lu 2020). В серии случаев из Чжецзяна у 10 из 36 пациентов (28%) вообще не было симптомов. Ни один из детей не имел насыщение кислородом ниже 92% (Qiu 2020).

Новорожденные и младенцы

Zeng сообщил о 33 детях, рожденных от матерей с COVID-19 в Ухане. 3 из младенцев (9%) имели раннюю инфекцию SARS-CoV-2. У 2 из 3 младенцев были рентгенологические признаки пневмонии. У одного ребенка была описана диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, но в конечном итоге все дети имели стабильные показатели жизненно важных функций через три недели после начала клинических проявлений инфекции, когда был опубликован отчет (26 марта 2020) (Zeng L 020). Во второй когорте, 9 младенцев возрастом от 1 до 9 месяцев не имели серьезных повреждений (Wei 2020). О том, могут ли быть какие-либо осложнения от COVID-19 новорожденных и младенцев в долгосрочной перспективе нельзя судить на данной стадии пандемии. На данный момент не рекомендуется отделять здоровых новорожденных от матерей с подозрением на COVID-19 (CDC-2 2020). Очевидно, что недоношенный или новорожденный ребенок, который подвергался CoV-2 должен находиться под пристальным вниманием больницы и/или педиатра первичной медицинской помощи. Если появляются признаки COVID (как например плохое питание, нестабильная температура, учащенное дыхание/одышка), ребенка нужно госпитализировать и протестировать, провести лабораторные исследования и рентгенографию грудной клетки. Тестирование на CoV-2 не необходимо до 5 дня из-за инкубационного периода. При этом мать и ребенок должны соблюдать как можно более строгую гигиену.

Ведение

Инфекционный контроль

Раннее выявление инфицированных COVID-19 и их контактов является обязательным условием. В стационарных и амбулаторных условиях рекомендуется отделять детей с инфекционными заболеваниями от здоровых неинфицированных детей. Нозокомиальные вспышки сыграли свою роль в кластеризации COVID-19. Поэтому рекомендуется помещать детей с COVID-19 в больницу, только если опытный педиатр считает, что это необходимо с медицинской точки зрения (например, тахипноэ, одышка, уровень содержания кислорода ниже 92%). В больнице ребенка с COVID-19 или подозрением на COVID-19 необходимо изолировать в одноместной палате или поместить в отделение только для COVID-19, где персонал по работе с COVID-19 поддерживает меры дистанцирования (например, не подменяется другими сотрудниками). Присутствие одного из родителей не подлежит обсуждению при уходе за больным ребенком как по эмоциональным причинам, так и по уходу за ребенком.

Во время пиковой фазы эпидемии COVID-19, меры предосторожности в амбулаторных и больничных условиях включают контроль за входом, строгую гигиену рук и дыхательных путей, ежедневную уборку и дезинфекцию помещения, а также СИЗ (перчатки, маска, очки) для всего медицинского персонала при лечении COVID-19 или подозрительного случая COVID-19 (Wang 2020). В отделениях интенсивной терапии новорожденных (NICU) помещения с отрицательным давлением и фильтрацией выхлопных газов будут идеальными условиями (Lu Q 2020). Следует использовать респираторы с замкнутой цепью и системы фильтров. Аэрозольных процедур — напр., интубации, бронхоскопии, влажных ингаляций / распыления — следует максимально избегать.

Поддерживающее лечение (респираторная поддержка, бронходилатационная терапия, лихорадка, суперинфекция, психосоциальная поддержка)

Сидение ребенка в вертикальном положении будет полезно для дыхания. Может быть полезно пройти физиотерапию. Инсуффляция кислорода через носовые канюли будет важна для детей, так как это увеличит вентиляцию легких и перфузию. У новорожденных широко использовалась назальная канюля с высоким расходом (HFNC) благодаря ее превосходству над другими неинвазивными методами респираторной поддержки.

Клиническое использование и безопасность вдыхания различных веществ в COVID-19 неясны. При других распространенных обструктивных и инфекционных заболеваниях легких у детей, например, при бронхиолите Американская академия педиатрии в настоящее время рекомендует не использовать бронходилататоры (Dunn 2020). Что касается вдыхания стероидов как части поддерживающей терапии бронхиальной астмы, нет доказанных оснований для прекращения такого лечения у детей с COVID

Существует большое противоречие по поводу степени использования жаропонижающих средств у детей. Тем не менее, ребенку с COVID-19, у которого клинически наблюдается высокая температура, может быть полезен парацетамол или ибупрофен. Нет никаких ограничений, несмотря на первоначальные предупреждения ВОЗ об использовании ибупрофена: нет никаких доказательств того, что использование парацетамола или ибупрофена вредно при COVID-19 у детей (Day 2020).

Различия между CoV-2-индуцированной вирусной пневмонией и бактериальной коинфекцией трудноразличимы, если нет четких доказательств по результатам посева или типичным рентгенологическим данным. Бактериальная суперинфекция должна лечиться в соответствии с международными и национальными рекомендациями (Mathur 2018).

Вирусная вспышка приносит психологический стресс родителям и семье, а также медицинскому персоналу; следовательно, по возможности, должны привлекаться социальные работники и психологи.

Лечение легочной недостаточности

Лечение детского острого респираторного дистресс-синдрома (pARDS) рассматривается в других источниках (Allareddy 2019). Для новорожденных с pARDS может быть эффективна замена высокодозного легочного сурфактанта, вдыхание оксида азота и высокочастотная колебательная вентиляция. У критически больных новорожденных при необходимости важно осуществлять гемодиализ и экстракорпоральную мембранную оксигенацию.

COVID-19-специфическое лекарственное лечение

На текущий момент нет данных из контролируемых клинических испытаний, и, следовательно, нет высококачественных данных, одобряющих использование того или иного препарата для лечения COVID-19. Лекарства, перечисленные ниже, являются препаратами многоцелевого назначения, где педиатрический опыт ограничен или почти отсутствует. В случае тяжелого или критического состояния ребенка при COVID-19 педиатр должен принять решение, пробовать ли ему лекарство. Если принято решение о начале медикаментозного лечения, дети должны быть включены в клинические испытания (https://www.clinicaltrialsregister.eu) по возможности. Тем не менее, открытых для сотрудничества с детьми исследований очень мало.

Когда лечить медикаментами

Под руководством Немецкого сообщества по детским инфекционным заболеваниям (DGPI) группа экспертов предложила консенсус в отношении того, когда начинать противовирусное или иммуномодулирующее лечение у детей (таблица 2, https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese- behandlung-von-kindern-mit-covid-19/).

Ингибиторы синтеза вирусной РНК

Ремдесивир (GS-5734) доступен в виде флаконов по 150 мг. Дозировка ребенка:

  • <40 кг: 5 мг / кг в / в нагрузочная доза, затем 2,5 мг / кг в.в. ежедн. на 9 дней
  • ≥40 кг: нагрузочная доза 200 мг, затем 100 мг ежедн. в течение 9 дней

Ремдесивир является аналогом аденозинового нуклеотида с противовирусной активностью широкого спектра против различных РНК-вирусов. Соединение подвергается метаболическому механизму, вследствие которого образуется нуклеозидный трифосфатный метаболит для ингибирования вирусных РНК-полимераз. Ремдесивир продемонстрировал активность in vitro и in vivo на животных моделях против MERS и SARS-CoV. Ремдесивир продемонстрировал хорошую переносимость и потенциальный положительный эффект в отношении снижения вирусной нагрузки и смертности от лихорадки Эбола в Конго в 2018 году (Mulangu 2019). В Европе этот препарат редко использовался у детей, поэтому следует быть предельно осторожным. Его можно получить через программы применения незарегистрированных лекарств из соображений гуманности (https://rdvcu.gilead.com).

Таблица 2. Консенсус по противовирусному или иммуномодулирующему лечению у детей

Тяжесть заболевания у ребенка

Вмешательство

Легкое или умеренное заболевание pCAP, инфекция верхних дыхательных путей, нет необходимости в кислороде

Лечить симптоматически. Нет необходимости в противовирусном или

иммуномодулирующем лечении

Более тяжелые заболевания и группы риска *

pCAP, потребность в кислороде

Лечить симптоматически рассматривать противовирусную терапию

Тяжело больной, поступил в реанимацию

Лечить симптоматически Рассмотреть противовирусную терапию Рассмотреть иммуномодулирующее лечение

Вторичный HLH (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз)

Лечить иммуномодулирующими или иммунодепрессивными препаратами.

* Врожденные пороки сердца, иммуносупрессия, врожденные / приобретенные иммунодефициты, муковисцидоз, хронические заболевания легких, хронические неврологические заболевания / заболевания почек / печени, диабет / нарушения обмена веществ.

Лопинавир / р (ЛПВ / р, Калетра®) представляет собой комбинированный препарат лопинавира и ритонавира, в котором ритонавир действует как фармакокинетический усилитель (бустер). В некоторых странах он выпускается в виде таблеток по 200/50 и 100/25 мг или капсул по 133,3 / 33,3 мг. Существует жидкий препарат с неприятным вкусом (5 мл = 400/100 мг). Жидкость должна храниться в холодильнике. LPV / r содержит 42% этанола, 153 мг / мл и проприленгликоль, который токсичен для новорожденных.

Дозировка в жидком виде:

  • ≥14 дней (постнатальный возраст) и> 42 недель (постменструальный возраст) до 6 месяцев (постнатальный возраст):
    • 16/4 мг / кг или 300/75 мг / м2 в сутки
  • ≥6 месяцев-18 лет: 230/57.5 мг/м2 в сутки
    • <15 кг 12/3 мг/кг 2 раза в день

o ≥15-40 кг: 10/2.5 мг/кг 2 раза в день (макс. 400/100 мг 2 раза в день)

Дозировка в таблетках:

  • 15-25 кг или 0.5-0.9 м2: 200/50 мг 2 раза в день
  • 25-35 кг или 0.9-1.4 м2): 300/75 мг 2 раза в день
  • >35 кг или ≥1.4 м2: 400/100мг в день.

Лопинавир / р следует принимать во время еды. Имеет хорошо охарактеризованный профиль безопасности, переносимости и токсичности. Противопоказания включают значительные лекарственные взаимодействия, панкреатит, гепатотоксичность, удлинение интервала QT и PR.

LPV / r является ингибитором протеазы ВИЧ-1, успешно применяемым у ВИЧ-инфицированных детей в рамках высокоактивной антиретровирусной комбинированной терапии (PENTA Group 2015). В эпидемии атипичной пневмонии LPV / r был рекомендован в качестве лечения. Недавнее исследование на взрослых пациентах с COVID-19 не показало эффекта в отношении первичной конечной точки в контролируемом клиническом исследовании (см. главу «Лечение», стр. 166). Несмотря на то, что существует большой опыт применения LPV / r при ВИЧ, сомнительно, насколько эффективно его использование в COVID-19.

Ингибиторы проникновения вируса

Гидроксихлорохин (HCQ, Quensyl®) доступен в виде таблеток по 200 мг. Дозировка — 1-я нагрузочная доза: 6,5 мг / кг (макс. 400 мг) 2 раза в день; затем 3 мг / кг (макс. 200 мг) 2 раза в день в течение 5-10 дней.

Хлорохин (CQ, Resochin junior®, Resochin®) выпускается в виде таблеток по 81 или 250 мг. Дозировка 1-й день нагрузки: 8 мг / кг (макс. 500 мг) 2 раза в день; затем 4 мг / кг (макс. 250 мг) 2 раза в день. Пероральный раствор HCQ или CQ может быть произведен в аптеке. Побочные эффекты: желудочно-кишечные симтомы, включая тошноту, рвоту, понос и дискомфорт в животе, миопатия, кардиотоксические эффекты, включая нарушения ритма (такие как удлинение интервала QT) и развитие кардиомиопатии. Полезно сделать ЭКГ перед началом терапии. Оба препарата прочно связываются с меланином и могут откладываться в тканях, содержащих меланин, что может объяснять ретинопатию, возникающую при высоких кумулятивных дозах (Schrezenmeier 2020)

Эффективность HCQ при ревматических заболеваниях характеризовалась значительной временной задержкой от нескольких недель до месяцев, потому что препарат должен накапливаться в тканях. Периоды полувыведения двух препаратов сравнительно длинные (40–60 дней), и концентрации HCQ / CQ в плазме, крови и сыворотке могут варьироваться индивидуально. Имеется мало информации о концентрации лекарств во внутренних органах, например, в легком. Неясно, в какой степени HCQ / CQ оказывают иммуномодулирующее действие у пациента с COVID-19 с короткой продолжительностью заболевания. Их противовирусный эффект обусловлен снижением рН лизосомы и тем самым препятствует проникновению вирусных частиц в клетку (Yao 2020, Zhou 2020). Опыт педиатров с HCQ / CQ (кроме педиатров, работающих с малярией) очень ограничен. Власти США предостерегают от широкого использования HCQ / CQ при COVID-19 (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint-statement)

Иммуномодулирующее лекарственное лечение

Рациональными для иммуномодуляции у пациентов с COVID-19 являются ситуации высокой экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1 (IL1) и интерлейкина-6 (IL6)), хемокинов («цитокиновая буря») и потребления регуляторных T клеток, приводящие к повреждению легочной ткани, как сообщалось у пациентов с плохим исходом. Блокирование IL-1 или IL-6 может быть успешным у детей с (ауто) воспалительным заболеванием (обзор вNiehues 2019). Тем не менее, оба интерлейкина также являются ключом к физиологическому иммунному ответу, и сообщалось о серьезных побочных эффектах иммуномодуляторов. У взрослых с COVID-19 блокирование интерлейкина-1/6 может быть полезным (см. главу «Лечение»). В той редкой ситуации, когда состояние ребенка ухудшается из-за гипервоспаления и оно резистентно к другим методам лечения, может быть рассмотрен вариант лечения с тоцилизумабом или анакинрой.

Стероиды (например, преднизон, преднизолон) доступны в виде перорального раствора, таблеток или различных флаконов для внутривенного применения. Дозировка у детей составляет от 0,5 до 1 мг / кг в / в. или устная заявка. Краткосрочное использование стероидов имеет мало побочных эффектов. Введение стероидов будет влиять на воспаление путем ингибирования транскрипции некоторых провоспалительных цитокинов и различных других эффектов. Использование кортикостероидов у детей и взрослых с КОС-индуцированной ОРДС является спорным (Lee 2004, Arabi 2018, Russell 2020). Вызванное кортикостероидами снижение противовирусного иммунитета (например, для устранения вирусов CoV-2) может быть невыгодным у пациентов с COVID-19. Использование низких доз гидрокортизона может иметь преимущество у взрослых с ОРДС, тогда как его использование является спорным при детской ОРДС.

Тоцилизумаб (Роактемра®) выпускается во флаконах 80/200/400 мг (20 мг / мл). Дозировка:

  • <30 кг: 12 мг/кг в / в ежедн, иногда повторяется через 8 часов
  • ≥30 кг: 8мг/кг в / в ежедн. в.в. (макс. 800 мг)

Побочные эффекты (замеченные в основном в результате длительного использования при хронических воспалительных заболеваниях и применения в сочетании с другими иммуномодулирующими препаратами): тяжелые бактериальные или условно-патогенные инфекции, нарушение иммунной регуляции (анафилактическая реакция, смертельная активация макрофагов), псориаз, васкулит, пневмоторакс, смертельная легочная гипертензия, сердечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, дивертикулит, желудочно-кишечная перфорация (обзор в Niehues 2019).

Анакинра (Кинерет®) выпускается в виде инъекц. растворов по 100 мг (хранить при 4-8 ° C). Дозировка составляет 2-4 мг /кг. ежедн. ежедневно, пока гипервоспаление сохраняется. После этого снижение дозы на 10-30% в сутки. Побочное действие (в основном из-за длительного использования при хронических воспалительных заболеваниях и использования в сочетании с другими иммуномодулирующими препаратами): тяжелые бактериальные или оппортунистические инфекции, фатальный миокардит, нарушение иммунной регуляции, пневмонит, колит, гепатит, эндокринопатии, нефрит, дерматит , энцефалит, псориаз, витилиго, нейтропения (обзор в Niehues 2019).

Иммунотерапия

Создание моноклональных антител против S-белков CoV или против рецептора к нему ACE2 или специфических нейтрализующих антител против CoV-2, присутствующих в реконвалесцентной плазме, может обеспечить защиту, но в целом пока недоступно.

Интерферон α ингалировался детям с COVID-19 в исходных когортах, но нет данных о его влиянии (Qiu 2020). Интерфероны типа 1 (например, интерферон-α) являются центральными для противовирусного иммунитета. Когда коронавирусы (или другие вирусы) проникают в хозяина, вирусная нуклеиновая кислота активирует факторы, регулирующие интерферон, такие как IRF3 и IRF7, которые способствуют синтезу интерферонов I типа (IFN).

ИСП: Тим Ниехес получил авторские взносы от uptodate.com (Уэлсли, Массачусетс, США) и возмещение командировочных расходов во время консультационной работы для Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), руководящих комитетов Европейской сети по лечению СПИДа PENTA для детей. (Падуя, Италия), Молодежная воспалительная когорта (JIR) (Лозанна, Швейцария) и, до 2017 года, Инициатива FIND-ID (при поддержке Ассоциации плазменной белковой терапии [PPTA] [Брюссель, Бельгия]).

Источники

Allareddy V, Cheifetz IM. Clinical trials and future directions in pediatric acute respiratory distress syndrome. Ann Transl Med. 2019 Oct;7(19):514. PubMed: https://pubmed.gov/31728367. Full-text: https://doi.org/10.21037/atm.2019.09.14

Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Criti- cally Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. PubMed:https://pubmed.gov/29161116. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1172OC

Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1708-19. PubMed: https://pubmed.gov/20445182. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMra1000449

Brodin P. Why is COVID-19 so mild in children? Acta Paediatr. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32212348. Full-text: https://doi.org/10.1111/apa.15271

Cai J, Xu J, Lin D, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020 Feb 28. pii: 5766430. PubMed: https://pubmed.gov/32112072. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa198

CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children — United States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):422-426. PubMed: https://pubmed.gov/32271728. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4

CDC (2). Considerations for Inpatient Obstetric Healthcare Settings. April 2020. Full-text: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019- ncov/hcp/inpatient-obstetric-healthcare-guidance.html. Accessed 20 April 2020.

Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):809-815. PubMed: https://pubmed.gov/32151335. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30360-3

Clohisey S, Baillie JK. Host susceptibility to severe influenza A virus infection. Crit Care. 2019 Sep 5;23(1):303. PubMed: https://pubmed.gov/31488196. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-019-2566-7

Day M. Covid-19: European drugs agency to review safety of ibuprofen. BMJ. 2020 Mar 23;368:m1168. PubMed: https://pubmed.gov/32205306. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1168

Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 Among Children in Chi- na. Pediatrics. 2020 Mar 16. pii: peds.2020-0702. PubMed: https://pubmed.gov/32179660. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2020-0702

Dunn M, Muthu N, Burlingame CC, et al. Reducing Albuterol Use in Children With Bronchiolitis. Pediatrics. 2020 Jan;145(1). pii: peds.2019-0306. PubMed: https://pubmed.gov/31810996. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2019-0306

Han H, Luo Q, Mo F, Long L, Zheng W. SARS-CoV-2 RNA more readily detected in induced sputum than in throat swabs of convalescent COVID-19 patients. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1473-3099(20)30174-2. PubMed: https://pubmed.gov/32171389. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30174-2

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Hrusak O, Kalina T, Wolf J. Flash survey on severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infections in paediatric patients on anticancer treatment. European Journal of Cancer 2020 April 7. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.021

Lazzerini M, Barbi E, Apicella A, Marchetti F, Cardinale F, Trobia G. Delayed ac- cess or provision of care in Italy resulting from fear of COVID-19.

Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr 9. pii: S2352-4642(20)30108-5. PubMed: https://pubmed.gov/32278365. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30108-5

Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult pa- tients. J Clin Virol. 2004 Dec;31(4):304-9. PubMed: https://pubmed.gov/15494274. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2004.07.006

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full- text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID-19) and neonate: What neonatologist need to know. J Med Virol. 2020 Mar 1. PubMed: https://pubmed.gov/32115733. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25740

Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187458. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073

Mathur S, Fuchs A, Bielicki J, Van Den Anker J, Sharland M. Antibiotic use for community-acquired pneumonia in neonates and children: WHO evi- dence review. Paediatr Int Child Health. 2018 Nov;38(sup1):S66-S75. PubMed: https://pubmed.gov/29790844. Full-text: https://doi.org/10.1080/20469047.2017.1409455

Molloy EJ, Bearer CF. COVID-19 in children and altered inflammatory re- sponses. Pediatr Res. 2020 Apr 3. pii: 10.1038/s41390-020-0881-y. PubMed: https://pubmed.gov/32244248. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41390- 020-0881-y

Moorlag SJCFM, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clin Microbiol Infect. 2019 Dec;25(12):1473- 1478. PubMed: https://pubmed.gov/31055165. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.04.020

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebo- la Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293- 2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Niehues T, Ozgur TT. The Efficacy and Evidence-Based Use of Biologics in Children and Adolescents. Dtsch Arztebl Int. 2019 Oct 18;116(42):703-710. PubMed: https://pubmed.gov/31711560. Full-text: https://doi.org/arztebl.2019.0703

Ogimi C, Englund JA, Bradford MC, Qin X, Boeckh M, Waghmare A. Characteris- tics and Outcomes of Coronavirus Infection in Children: The Role of Viral Factors and an Immunocompromised State. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019 Mar 28;8(1):21-28. PubMed: https://pubmed.gov/29447395. Full- text: https://doi.org/10.1093/jpids/pix093

Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA). Once vs. twice- daily lopinavir/ritonavir in HIV-1-infected children. AIDS. 2015 Nov 28;29(18):2447-57. PubMed: https://pubmed.gov/26558544. Full-text: https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000862

Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological fea- tures of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: S1473-3099(20)30198-5. PubMed: https://pubmed.gov/32220650. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473- 3099(20)30198-5

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticoster- oid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Schrezenmeier E, Dorner T. Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: implications for rheumatology. Nat Rev Rheumatol. 2020 Mar;16(3):155-166. PubMed: https://pubmed.gov/32034323. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41584-020-0372-x

Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32180426. Full-text: https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0901-SA

She J, Liu L, Liu W. COVID-19 epidemic: Disease characteristics in children. J Med Virol. 2020 Mar 31. PubMed: https://pubmed.gov/32232980. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25807

Shen K, Yang Y, Wang T, et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts´ consensus statement. World J Pediatr. 2020 Feb 7. pii: 10.1007/s12519-020-00343-7. PubMed: https://pubmed.gov/32034659. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12519- 020-00343-7

Tagarro A, Epalza C, Santos M, et al. Screening and Severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Children in Madrid, Spain. JAMA Pediatr. 2020 Apr 8. pii: 2764394. PubMed: https://pubmed.gov/32267485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1346

Wang J, Qi H, Bao L, Li F, Shi Y. A contingency plan for the management of the 2019 novel coronavirus outbreak in neonatal intensive care units. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr;4(4):258-259. PubMed: https://pubmed.gov/32043976. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352- 4642(20)30040-7

Wei M, Yuan J, Liu Y, Fu T, Yu X, Zhang ZJ. Novel Coronavirus Infection in Hos- pitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA. 2020 Feb 14. pii: 2761659. PubMed: https://pubmed.gov/32058570. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2131

Weiss SR. Forty years with coronaviruses. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). pii: 151597. PubMed: https://pubmed.gov/32232339. Full-text: https://doi.org/10.1084/jem.20200537

Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: Different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020 May;55(5):1169-1174. PubMed: https://pubmed.gov/32134205. Full-text: https://doi.org/10.1002/ppul.24718

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Opti- mized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Se- vere Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Zeng H, Xu C, Fan J, et al. Antibodies in Infants Born to Mothers With COVID- 19 Pneumonia. JAMA. 2020 Mar 26. pii: 2763854. PubMed: https://pubmed.gov/32215589. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4861

Zeng L, Xia S, Yuan W, et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020 Mar 26. pii:

2763787. PubMed: https://pubmed.gov/32215598. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.0878

Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother. 2020 Mar 20. pii: 5810487. PubMed: https://pubmed.gov/32196083. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa114

Zimmermann P, Curtis N. Coronavirus Infections in children including COVID-19. Ped Inf Dis. Full-text: https://journals.lww.com/pidj/Fulltext/2020/05000/Coronavirus_Infectio ns_in_Children_Including.1.aspx

Перевели Ирина Шубина, Лилия Бормотова, Корнилова Екатерина, Мария Крючек, Анна Боровская, Филимонова Елена, Ксения Рейнгардт, Марина Бендет, Алексей Воробьев, Анастасия Малова, Анастасия Лапардина

30.04.2020 Германия https://covidreference.com/

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *