554. Руководство по COVID для неврологов широкого профиля

РАЗДЕЛ 4

Физиологические и патогенетические механизмы неврологического поражения

Eugenia Martínez Hernández, Roser Velasco Fargas

ВВЕДЕНИЕ

Патогенные механизмы, связанные с неврологическими осложнениями у пациентов с COVID-19, в настоящее время неизвестны. Так же, как и у других вирусных инфекций, неврологические синдромы, связанные с SARS-CoV-2, могут возникать в связи с прямым инфицированием нервной системы или с острой токсической энцефалопатией, связанной с тяжелым системным инфицированием, или позже могут проявляться в виде демиелинизирующих постинфекционных поражений1,2. Кроме того, у тяжелых пациентов с COVID-19 часто наблюдается повышенный уровень D-димера, тромбопения и патологические данные в пользу микроангиопатии, в связи с чем они могут быть склонны к инсульту, возникающему в результате действия различных механизмов, таких как связанный с инфекцией воспалительный каскад или гемодинамические нарушения3,4. Как и другие респираторные вирусные заболевания, инфекция, вызванная COVID-19, может быть фактором риска развития инсульта, что следует подтвердить в последующих эпидемиологических исследованиях5.

МЕХАНИЗМЫ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Степень неврологических поражений при вирусных инфекциях может быть различной. С одной стороны, острая энцефалопатия представляет собой обратимую мозговую дисфункцию вследствие системной токсемии, метаболических нарушений и гипоксемии, в то время как вирусный энцефалит связан с воспалительными (паренхиматозными) нарушениями, вызванными вирусом, который обнаруживается в спинномозговой жидкости или в тканях6. Пациенты с COVID-19 часто страдают от тяжелой гипоксии, вследствие которой может возникнуть неврологическое поражение в виде снижения уровня сознания или комы. В связи с нарушением газообмена в альвеолах, отеком и воспалением в легких развивается гипоксия центральной нервной системы, митохондрии клеток головного мозга увеличивают анаэробный метаболизм, и накопление молочной кислоты приводит к расширению сосудов, клеточному и интерстициальному отеку, обструкции кровотока, ишемии и застойным явлениям в тканях, и, если не остановить гипоксию, это приводит к увеличению внутричерепного давления7.

ВОСПАЛЕНИЕ, СВЯЗАННОЕ С ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Неврологическое поражение также может быть вызвано воспалительными процессами, лежащими в основе вирусной инфекции8. Вследствие тяжелой пневмонии синдром системного воспалительного ответа может привести к полиорганной недостаточности и вызвать иммунное повреждение на нейронном уровне9. Инфекция, вызванная SARS-Co-V-2, может сопровождаться появлением синдрома массового высвобождения цитокинов (или цитокиновым штормом), которое может изменить проницаемость сосудов, вызвать коагулопатию и провоспалительное действие, которое на уровне центральной нервной системы в наиболее тяжелых случаях приводит к развитию отека мозга. Эта энцефалопатия в последнее время приобрела особое значение, поскольку она считается механизмом, связанным с нейротоксичностью, имеющейся у пациентов после терапии Т-лимфоцитами с химерным антигенным рецептором (CAR-T)10. При COVID-19 высокая температура и цитопения являются отражением этого тяжелого гипервоспалительного синдрома, а высокие уровни ИЛ-6 и ферритина являются предвестниками фатального течения заболевания11. Массовое высвобождение цитокинов, химиокинов и прочих маркеров воспаления приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что, в свою очередь, делает процесс более распространенным, поскольку активирует толл-подобные рецепторы микроглии и астроцитов (врожденный иммунитет), способствуя нейровоспалению и изменению гомеостаза. Функциональное повреждение головного мозга, связанное с этим нейровоспалительным процессом, может объяснить появление когнитивных и поведенческих симптомов у пациентов, как это происходит у пожилых людей, у которых наблюдается спутанность сознания, вызванная инфекциями12,13. Возможно, инфекция, вызванная SARS-Co-V-2, запускает реактивный астроглиоз и активацию микроглии. Нейротропные вирусы, как некоторые коронавирусы, способны активировать макрофаги, микроглию и астроциты и индуцировать провоспалительное состояние14 (Рисунок 1). Действительно, первичные посевы глиальных клеток, инфицированных коронавирусом, секретируют такие факторы, как ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15 и ФНО-альфа, приводя к состоянию хронического воспаления, ответственного за повреждение головного мозга15.

C:\Users\Tatiana\Desktop\Верстка переводов\554\chapt4pict1.jpg

ГИПОТЕЗА МОЗГОВОГО СТВОЛА

Первичное поражение мозгового ствола было предложено в качестве одного из возможных механизмов, связанных с тяжелой дыхательной недостаточностью, развивающейся у некоторых пациентов с COVID-1916–18. Эта теория основывается на аналогии между SARS-CoV и SARS-CoV-2, на клиническом наблюдении того, что многие пациенты, которым требуется оротрахеальная интубация, не могут дышать самостоятельно, а также на преобладании смерти нейронов в сердечно-сосудистых и дыхательных центрах продолговатого мозга по сравнению с другими участками мозга на экспериментальных моделях SARS-CoV19,20. Некоторые авторы предположили, что дыхательная недостаточность, основная причина смерти пациентов с тяжелой формой COVID-19, может иметь центральный генез, в т.ч. в связи с первичным поражением нейронов дыхательного центра ствола ГМ17,18.

НЕЙРОИНВАЗИВНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ

Модели животных

Инфекции центральной нервной системы (ЦНС) являются осложнением некоторых ОРВИ, вызываемых в т.ч. коронавирусами. Нейроинвазивный профиль большинства вирусов, принадлежащих группе бета-коронавирусов, предшествующих SARS-Co-V-2, известен в течение более трех десятков лет по наблюдениям наличия коронавируса в образцах пациентов с рассеянным склерозом21. Его интраназальное, внутривенное или внутримозговое введение способствовало развитию этой инфекции в экспериментальных моделях22. У мышей, инфицированных мышиным коронавирусом, развивается легкий острый энцефалит и хронические демиелинизирующие заболевания, и эта модель животных была использована для исследования демиелинизирующих заболеваний, иммуномедиатором которых является вирус23. Его нейропатогенная роль была доказана в исследованиях in vivo с использованием HCoV-OC43, который может вызывать энцефалит у мышей24.

Данные у человека

В литературе имеются свидетельства способности некоторых коронавирусов вызывать инфекции ЦНС у человека, например частицы вируса SARS-CoV обнаруживались в головном мозге инфицированных пациентов25,26. Также известны случаи энцефалита и острого энцефаломиелита, при которых РНК HCoV-OC43 была обнаружена в СМЖ или присутствие вируса подтверждалось биопсией головного мозга27,28. Недавно было установлено, что данный коронавирус в 12% случаев является причиной острого энцефалита у детей29. В связи с этим некоторые авторы предположили возможность того, что SARS-CoV-2 также может вызывать энцефалит17,19,30,31. Эта теория приобрела значение после того, как было продемонстрировано присутствие SARS-CoV-2 в СМЖ пациентов с помощью секвенирования геномов. Однако данная теория была поставлена под сомнение на основании доступного на этот момент времени клинического опыта16,32,33.

Пути нейроинвазии

Как и другие вирусы, коронавирусы проникают в ЦНС двумя путями: гематогенным и нейротрансмиссивным15,19,24,34 (Рисунок 2). Хотя нейроинвазивная способность SARS-CoV-2 неизвестна, гематогенный путь может быть связан с нарушением гематоэнцефалического барьера в связи с цитокиновым штормом, замедлением микроциркуляции на капиллярном уровне или инфицированием миелоидных клеток с последующим распространением в ЦНС19. С другой стороны, вирусы могут инфицировать периферические нейроны и мигрировать по ним к ЦНС. Некоторые вирусы, такие как ВПГ-1 или вирус гриппа, доказали свою способность достигать ЦНС по обонятельному пути15,34. Трансназальное введение SARS-Co-V показало распространение вируса в мозг, мозговой ствол и спинной мозг в моделях на мышах20,24. Распространение вируса по нейронам с помощью аксонного транспорта было показано на экспериментальной модели с коронавирусом человека ОС4335.

Согласно некоторым авторам, трансмиссивный путь передачи через обонятельный путь может быть связан с ранним поражением многих пациентов в виде аносмии — симптома, который признан как ранний клинический биомаркер инфекции, вызванной COVID-19, и который может предшествовать полной клинической картине или изолированно проявляться в очень легких или малосимптомных формах31. Физиопатологический механизм неизвестен, но рассматриваются различные гипотезы, объясняющие данный симптом, проявляющийся также при других вирусных инфекциях верхних дыхательных путей. Большая часть носовой полости человека покрыта нечувствительной слизистой оболочкой, секретирующей слизь, за исключением верхней части носовой перегородки (горизонтальная пластинка решетчатой кости), где находится специальный эпителий, который содержит чувствительные обонятельные нейроны. Это биполярные нейроны, дендриты которых отходят к обонятельному эпителию и завершаются утолщением с хемосенсорными ресничками, образующими обонятельные рецепторы, и единственный аксон, который распространяется до обонятельной луковицы, расположенной в нижней части лобной доли, что вместе образует обонятельный нерв или I пару черепных нервов. Нарушения обоняния обычно делятся на кондуктивные, связанные с физическим нарушением передачи стимула к обонятельному эпителию, и нейросенсорные, связанные с поражением нервных структур. Поствирусная аносмия — это одна из самых частых причин потери обоняния у взрослых (40%), и она считается одной из основных причин нейросенсорной аносмии. Хотя точный патогенез аносмии неясен, было зафиксировано наличие вирусных частиц в клетках обонятельного эпителия, и механизм поражения состоит в инвазии и последующем разрушении указанных клеток36. Исследования с применением биопсии обонятельного нейроэпителия доказывают его «нерегулярную» регенерацию и/или дегенерацию с уменьшением количества дендритов и наличием цитоплазматических включений в клетках-рецепторах37. Средняя продолжительность жизни обонятельных нейронов, в отличие от других нейронов, исчисляется всего лишь неделями или несколькими месяцами, и стволовые клетки базального слоя обонятельного эпителия постоянно делятся. Этот факт мог бы объяснить потенциальную обратимость аносмии у пациентов, выздоровевших после COVID-19. Однако в настоящее время неизвестно, может ли SARS-CoV-2 инфицировать обонятельные сенсорные нейроны человека.

C:\Users\Tatiana\Desktop\Верстка переводов\554\chapt4pict2.jpg

Нейротропизм коронавирусов:
вирусный S-белок, АПФ2 и TMRPRSS2

Нейротропизм коронавирусов зависит от взаимодействия между S-белком (спайковым белком) вируса и рецептором клетки-хозяина в нервной системе, и это является критическим шагом в инфицировании и репликации вируса38. Как и SARS-CoV, функциональным рецептором SARS-CoV-2 является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) — фермент, который физиологически сдерживает ренин-ангиотензиновую систему, регулируя артериальное давление и гомеостаз объема крови, и который задействован в респираторном дистресс-синдроме при SARS-CoV38–43. АПФ2 был заявлен как один из факторов, связанных с инфицирующей способностью SARS-CoV-2, большая вирулентность которого может быть связана с большей аффинностью S-белка к АПФ2 (х10–20) по сравнению с SARS-CoV19,41,42,44. Экспрессия АПФ2 в организме обширна, и имеются доказательства его присутствия в нейронах и глиальных клетках на моделях животных45,46. С помощью микроматричного анализа была установлена их экспрессия в головном мозге человека, а именно в коре, базальных ганглиях, гипоталамусе и мозговом стволе19,47. Хотя отсутствуют доказательства того, что SARS-CoV-2 может инфицировать обонятельные сенсорные нейроны, имеются данные о том, что он может инфицировать эпителиальные клетки или вспомогательные клетки обонятельного нейроэпителия, на которых происходит экспрессия АПФ2 и TMRPRSS248. Хотя любая клетка с экспрессией АПФ2 рискует инфицироваться вирусом SARS-CoV-2, расщепление S-белка протеазой хозяина TMPRSS2 является критическим шагом для индуцирования слияния мембраны и внедрения вируса посредством эндоцитоза с АПФ2 в легочном эпителии, что пока не установлено для ЦНС18.

Интуитивно и, возможно, поспешно суперэкспрессия АПФ2 в некоторых органах и тканях была названа потенциальным фактором риска, связанного с инфицированием и тяжестью COVID-19. На различных моделях животных было доказано, что постоянное лечение ингибиторами АПФ, блокаторами рецептора ангиотензина, статинами и прочими препаратами, такими как пиоглитазон, лираглутид, ибупрофен и никотин, увеличивает периферическую экспрессию АПФ2 в качестве адаптивного ответа на постоянную супрессию этого рецептора, что может привести к более тяжелой форме заболевания и летальному исходу, однако текущие данные в данном отношении противоречивы и неубедительны18,49,50. На цереброваскулярном уровне потенциальная суперэкспрессия АПФ2 в эндотелии капилляров головного мозга может способствовать взаимодействию S-белка вируса SARS-CoV-2 и АПФ2, увеличивая риск инсульта — осложнения, уже описанного для других коронавирусов, таких как SARS-CoV и MERS-CoV4,16,51,52. С другой стороны, потеря экспрессии АПФ2 в связи со смертью нейронов в дыхательных центрах может привести к изменениям в вегетативной нервной системе и контролю дыхания, способствуя дыхательной недостаточности центрального генеза, нарушению регуляции артериального давления и барорецепторному рефлексу, что приводит к преобладанию симпатической нервной системы с увеличением показателей артериального давления и способствуя развитию геморрагического инсульта4,18. Требуется больше исследований, которые смогут пролить свет на патогенную роль АПФ2 на системном и неврологическом уровне в условиях пандемии вируса SARS-CoV-2.

МЕХАНИЗМЫ МЫШЕЧНОГО ПОРАЖЕНИЯ

Мышца — это еще одна ткань, которая поражается при COVID-19, при этом часто встречаются миалгии и гиперкреатинкиназемии. Патологоанатомические исследования скелетной мускулатуры пациентов с SARS-CoV выявили наличие некроза и атрофии26,53. В целом эти находки связали с миопатией критического больного и стероидной миопатией, вызванными клинической картиной при SARS. Однако на моделях животных активация АПФ2 индуцирует изменения скелетной мышечной ткани и сокращает функциональную способность, что сопровождается митахондриальной дисфункцией и сокращением числа окислительных волокон, что проявляется рано и позже переходит в мышечную атрофию54. Способствует ли миопатии экспрессия АПФ2 в скелетной мышечной ткани и способствует ли миопатия дыхательной недостаточности, связанной с COVID-19, еще предстоит исследовать.

НЕОБХОДИМОСТЬ ДАННЫХ ВСКРЫТИЯ

Одно из основных текущих ограничений исследования физиопатологических основ неврологических симптомов при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, — это отсутствие патологоанатомических данных (результатов вскрытия), что, возможно, вызвано ограничениями, наложенными многими центрами, на проведение вскрытия по причинам, связанным с социальным здравоохранением или безопасностью55. Для SARS-CoV, генетическое сходство которого с SARS-CoV-2 составляет 80%, вскрытия показывали отек головного мозга, расширение сосудов головного мозга, инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов в стенки сосудов, ишемическое поражение нейронов и вторичную демиелинизацию26. Патологоанатомические (посмертные) данные, доступные для пациентов с COVID-19, ограничиваются легочной, сердечной и печеночной тканью и не включают образцы ЦНС4,56. Имеются данные о группе из 50 пациентов Многопрофильного Госпиталя Милана, которые ожидают публикации. Получение и исследование образцов ЦНС и обонятельной слизистой прольет свет на механизмы, связанные с неврологическими осложнениями от заболевания, вызванного SARS-CoV-2.

ССЫЛКИ (раздел 4)

  1. Michalicová A, Bhide K, Bhide M, Kováč A. How viruses infiltrate the central nervous system. Acta Virol. 2017. doi:10.4149/av_2017_401
  2. Wright EJ, Brew BJ, Wesselingh SL. Pathogenesis and Diagnosis of Viral Infections of the Nervous System. Neurol Clin. 2008. doi:10.1016/j.ncl.2008.03.006
  3. Wang Y, Wang Y, Chen Y, Qin Q. Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID‐19) implicate special control measures. J Med Virol. 2020. doi:10.1002/jmv.25748
  4. Wu Y, Xu X, Chen Z, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun. 2020. doi:10.1016/J.BBI.2020.03.031
  5. Warren-Gash C, Blackburn R, Whitaker H, McMenamin J, Hayward AC. Laboratory-confirmed respiratory infections as triggers for acute myocardial infarction and stroke: A selfcontrolled case series analysis of national linked datasets from Scotland. Eur Respir J. 2018. doi:10.1183/13993003.01794-2017
  6. Tauber SC, Eiffert H, Brück W, Nau R. Septic encephalopathy and septic encephalitis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017. doi:10.1080/14787210.2017.1265448
  7. Abdennour L, Zeghal C, Dème M, Puybasset L. Interaction brain-lungs. Ann Fr Anesth Reanim. 2012. doi:10.1016/j.annfar.2012.04.013
  8. Klein RS, Garber C, Howard N. Infectious immunity in the central nervous system and brain function. Nat Immunol. 2017. doi:10.1038/ni.3656
  9. Fu Y, Cheng Y, Wu Y. Understanding SARS-CoV-2-Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools. Virol Sin. 2020. doi:10.1007/s12250-020-00207-4
  10. Titov A, Petukhov A, Staliarova A, et al. The biological basis and clinical symptoms of CAR-T therapy-associated toxicites. Cell Death Dis. 2018. doi:10.1038/s41419-018-0918-x
  11. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0
  12. Sankowski R, Mader S, Valdés-Ferrer SI. Systemic inflammation and the brain: Novel roles of genetic, molecular, and environmental cues as drivers of neurodegeneration. Front Cell Neurosci. 2015. doi:10.3389/fncel.2015.00028
  13. McNeil JB, Hughes CG, Girard T, et al. Plasma biomarkers of inflammation, coagulation, and brain injury as predictors of delirium duration in older hospitalized patients. PLoS One. 2019. doi:10.1371/journal.pone.0226412
  14. Li Y, Fu L, Gonzales DM, Lavi E. Coronavirus Neurovirulence Correlates with the Ability of the Virus To Induce Proinflammatory Cytokine Signals from Astrocytes and Microglia. J Virol. 2004. doi:10.1128/jvi.78.7.3398-3406.2004
  15. Bohmwald K, Gálvez NMS, Ríos M, Kalergis AM. Neurologic alterations due to respiratory virus infections. Front Cell Neurosci. 2018. doi:10.3389/fncel.2018.00386
  16. Nath A. Neurologic complications of coronavirus infections. Neurology. March 2020. doi:10.1212/WNL.0000000000009455
  17. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may be at least partially responsible for the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020. doi:10.1002/jmv.25728
  18. South AM, Diz D, Chappell MC. COVID-19, ACE2 and the Cardiovascular Consequences. Am J Physiol Hear Circ Physiol. 2020. doi:10.1152/ajpheart.00217.2020
  19. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chem Neurosci. 2020. doi:10.1021/acschemneuro.0c00122
  20. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M, Perlman S. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection Causes Neuronal Death in the Absence of Encephalitis in Mice Transgenic for Human ACE2. J Virol. 2008. doi:10.1128/jvi.00737-08
  21. Arbour N, Day R, Newcombe J, Talbot PJ. Neuroinvasion by Human Respiratory Coronaviruses. J Virol. 2000. doi:10.1128/jvi.74.19.8913-8921.2000
  22. Cabirac GF, Soike KF, Zhang JY, et al. Entry of coronavirus into primate CNS following peripheral infection. Microb Pathog. 1994. doi:10.1006/mpat.1994.1035
  23. Lane TE, Hosking MP. The pathogenesis of murine coronavirus infection of the central nervous system. Crit Rev Immunol. 2010;30(2):119-130. doi:10.1615/critrevimmunol.v30.i2.20
  24. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, et al. Human coronaviruses and other respiratory viruses: Underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses. 2019. doi:10.3390/v12010014
  25. Lau KK, Yu WC, Chu CM, Lau ST, Sheng B, Yuen KY. Possible Central Nervous System Infection by SARS Coronavirus. Emerg Infect Dis. 2004. doi:10.3201/eid1002.030638
  26. Gu J, Gong E, Zhang B, et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005. doi:10.1084/jem.20050828
  27. Yeh EA, Collins A, Cohen ME, Duffner PK, Faden H. Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics. 2004. doi:10.1542/peds.113.1.e73
  28. Nilsson A, Edner N, Albert J, Ternhag A. Fatal encephalitis associated with coronavirus OC43 in an immunocompromised child. Infect Dis (Auckl). 2020. doi:10.1080/23744235.2020.1729403
  29. Li Y, Li H, Fan R, et al. Coronavirus Infections in the Central Nervous System and Respiratory Tract Show Distinct Features in Hospitalized Children. Intervirology. 2017. doi:10.1159/000453066
  30. Zhou L, Zhang M, Gao J, Wang J. SARS-CoV-2: Underestimated damage to nervous system. Travel Med Infect Dis. 2020. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101642
  31. Steardo L, Steardo L, Zorec R, Verkhratsky A. Neuroinfection may potentially contribute to pathophysiology and clinical manifestations of COVID-19. Acta Physiol. 2020. doi:10.1111/apha.13473
  32. Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al. A first Case of Meningitis/Encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. April 2020. doi:10.1016/j.ijid.2020.03.062
  33. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology. March 2020:201187. doi:10.1148/radiol.2020201187
  34. Swanson PA, McGavern DB. Viral diseases of the central nervous system. Curr Opin Virol. 2015. doi:10.1016/j.coviro.2014.12.009
  35. Dubé M, Le Coupanec A, Wong AHM, Rini JM, Desforges M, Talbot PJ. Axonal Transport Enables Neuron-to-Neuron Propagation of Human Coronavirus OC43. J Virol. 2018. doi:10.1128/jvi.00404-18
  36. Suzuki M, Saito K, Min WP, et al. Identification of viruses in patients with postviral olfactory dysfunction. Laryngoscope. 2007. doi:10.1097/01.mlg.0000249922.37381.1e
  37. Jafek BW. Biopsies of Human Olfactory Epithelium. Chem Senses. 2002. doi:10.1093/chemse/27.7.623
  38. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30251-8
  39. Li F, Li W, Farzan M, Harrison SC. Structural biology: Structure of SARS coronavirus spike receptor-binding domain complexed with receptor. Science (80- ). 2005. doi:10.1126/science.1116480
  40. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020. doi:10.1016/j.cell.2020.02.052
  41. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J Virol. 2020. doi:10.1128/jvi.00127-20
  42. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJ V, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020. doi:10.1056/NEJMsr2005760
  43. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005. doi:10.1038/nm1267
  44. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science (80- ). 2020. doi:10.1126/science.aax0902
  45. Doobay MF, Talman LS, Obr TD, Tian X, Davisson RL, Lazartigues E. Differential expression of neuronal ACE2 in transgenic mice with overexpression of the brain renin-angiotensin system. Am J Physiol — Regul Integr Comp Physiol. 2007. doi:10.1152/ajpregu.00292.2006
  46. Lin Z, Chen Y, Zhang W, Chen AF, Lin S, Morris M. RNA interference shows interactions between mouse brainstem angiotensin AT1 receptors and angiotensin-converting enzyme 2. Exp Physiol. 2008. doi:10.1113/expphysiol.2007.041657
  47. Harmer D, Gilbert M, Borman R, Clark KL. Quantitative mRNA expression profiling of ACE 2, a novel homologue of angiotensin converting enzyme. FEBS Lett. 2002. doi:10.1016/S0014-5793(02)03640-2
  48. Brann D, Tsukahara T, Weinreb C, Logan DW, Datta SR. Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients. bioRxiv. 2020. doi:10.1101/2020.03.25.009084
  49. Kabbani N, Olds JL. Does COVID19 infect the brain? If so, smokers might be at a higher risk. Mol Pharmacol. 2020. doi:10.1124/molpharm.120.000014
  50. Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA. March 2020. doi:10.1001/jama.2020.4812
  51. Tsai LK, Hsieh ST, Chang YC. Neurological manifestations in severe acute respiratory syndrome. Acta Neurol Taiwan. 2005. doi:10.29819/ANT.200509.0002
  52. Kim JE, Heo JH, Kim HO, et al. Neurological complications during treatment of middle east respiratory syndrome. J Clin Neurol. 2017. doi:10.3988/jcn.2017.13.3.227
  53. Lang ZW, Zhang LJ, Zhang SJ, et al. A clinicopathological study of three cases of severe acute respiratory syndrome (SARS). Pathology. 2003. doi:10.1080/00313020310001619118
  54. Kadoguchi T, Kinugawa S, Takada S, et al. Angiotensin II can directly induce mitochondrial dysfunction, decrease oxidative fibre number and induce atrophy in mouse hindlimb skeletal muscle. Exp Physiol. 2015. doi:10.1113/expphysiol.2014.084095
  55. Hanley B, Lucas SB, Youd E, Swift B, Osborn M. Autopsy in suspected COVID-19 cases. J Clin Pathol. 2020. doi:10.1136/jclinpath-2020-206522
  56. Tian S, Hu W, Niu L, Liu H, Xu H, Xiao SY. Pulmonary Pathology of Early-Phase 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia in Two Patients With Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2020. doi:10.1016/j.jtho.2020.02.010

РАЗДЕЛ 6

Клиническая картина неврологических нарушений ассоциированных с инфицированием SARS-CoV-2

Juan Carlos García-Moncó, María Elena Erro, David García Azorín, David Ezpeleta

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ

Вспышка инфицирования коронавирусом, возникшая недавно в Китае, является третьей по счету эпидемией, вызванной этим типом вируса в XXI веке. Количество заразившихся в данном случае превосходит число больных SARS (тяжелый острый респираторный синдром) у MERS (ближневосточный респираторный синдром), неврологические проявления которых мы подробно описали в предыдущей главе.

Ясно, что респираторными симптомы являются основными для данной пандемии. Это в первую очередь сухой кашель и затрудненное дыхание, но возможно, что другим, не столь серьезным аспектам не было уделено достаточного внимания. Оценка пациентов с менее тяжелым течением болезни может выявить новые клинические проявления, которые дополнят клиническую картину этой вирусной пандемии.

В настоящей главе описаны клинические проявления, зарегистрированные до даты окончательного редактирования этой работы (первая неделя апреля 2020). В ней использованы два способа сбора и обработки данных: а) анализ всех клинический серий, в которых описаны пациенты, страдающие COVID-19, с особым вниманием к описанию неврологических проблем; b) поиск в базе PubMed по терминам «novel coronavirus» — (новый коронавирус) ИЛИ «SARS-CoV-2» ИЛИ «COVID-19» И «neuro*» (нейро*).

В таблице 1 представлены данные общих серий пациентов с COVID-19 и их основные неврологические проявления. В таблице 2 эти данные сгруппированы и подытожены. Важно отметить, что речь идет о группах пациентов с респираторной патологией, которых принимали врачи не неврологического профиля, поэтому неврологическим симптомам могло быть уделено недостаточное внимание, и, возможно, были отмечены только самые яркие проявления. Можно заметить, что два самых частых из описанных неврологических симптомов — это головная боль и миалгия. От 6% до 23% пациентов регистрируют головную боль, без уточнения ее характеристик. Миалгия присутствует у 11%–34% больных из разных серий. Описан только один случай эпилептический приступ, 9,4% пациентов одной из групп чувствовали неспецифическое головокружение (dizziness), у 9% имела место спутанность сознания.

Дополнительно отметим, что 80% медиков, использующих средства индивидуальной защиты, испытывают постоянные головные боли, вызванные экипировкой[1]1, что позволяет говорить о головной боли из-за внешнего давления (очки и т. п.), описанной в Международном классификаторе головной боли, составленном International Headache Society.

С самого начала пандемии SARS-CoV-2 аносмия регистрируется у все большего числа пациентов, что требует в дальнейшем детального анализа[2]2.

Во время эпидемии SARS-CoV 2003 года была описана пациентка 27 лет, у которой аносмия держалась в течение 3 недель после появления первых симптомов, с нормальным результатом МРТ головного мозга, что было интерпретировано как изолированная обонятельная нейропатия[3]3. Во время актуальной пандемии Mao и др. описывают аносмию в 5,1% и агевзию в 5,6% случаев в группе из 214 пациентов[4]4. В другом итальянском исследовании 320 пациентов аносмия-агевзия присутствует у 19,4%[5]5. На фоне этих открытий и опыта Южной Кореи, Китая и Италии, которые регистрируют аносмию у трети пациентов, Испанское неврологическое общество решило объявить предупреждение и считать случаи острой аносмии и изолированной острой аносмии одним из симптомов инфицирования COVID-19 и рекомендовало 2-недельную изоляцию таких пациентов. В одном из европейских исследований, проведенном оториноларингологами в 12 больницах в группе из 417 пациентов с заболеванием легкой и умеренной тяжести говорится, что у 85,6% были нарушения обоняния, а у 88% нарушения вкуса, согласно стандартизированному опроснику[6]6.

Таблица 1. Общие и неврологические клинические проявления у основных групп пациентов до конца марта 2020.

Автор и дата публикации (2020)

Клинические проявления

Комментарии

Zhu N, et al.[7]26

25 января

  • Пациент 1: 49 лет, женщина. Без значимых предшествующих заболеваний. Кашель, жар, боль в области груди. Пневмония. Выжила.
  • Пациент 2: 61 года, мужчина. Лихорадка и кашель, респираторный дистресс синдром, скончался.
  • Пациент 3: 32 года, мужчина. Выжил. Нет клинических данных.
  • Первичное описание болезни
  • У троих взрослых пациентов развилась тяжелая пневмония, поступили в больницу в Ухане 27 декабря 2019 г.

Huang C, et al.[8]27

28 января

  • Кашель (76%)
  • Миалгия или усталость (44%)
  • Мокрота(28%)
  • Головная боль (8%)
  • Кровохарканье (5%)
  • Диарея (3%)
  • Первичная группа из 41 пациента в Ухане с COVID-19, подтвержденном RT-PCR

Li Q, et al.[9]28

30 января

  • Эпидемиологическое исследование
  • Клинические данные отсутствуют
  • Первые 425 пациентов с подтвержденной пневмонией в Ухане

Wang D, et al.[10]29

7 февраля

  • Лихорадка (98,6%)
  • Усталость (69,6%)
  • Сухой кашель (59,4%)
  • Анорексия (39,9%)
  • Миалгия (34,8%)
  • Одышка(31,2%)
  • Мокрота (26,8%)
  • Боль в горле (17,4%)
  • Диарея (10,1%)
  • Тошнота (10,1%)
  • Головокружение (9,4%)
  • Головная боль (6,5%)
  • Рвота (3,6%)
  • Боль в брюшной полости (2,2%)
  • Ретроспективная группа из одного центра
  • 138 пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2, последовательно поступавших в больницу Zhongnan в Ухане

Chang D, et al.[11]30

8 февраля

  • Кашель (46,3%)
  • Заложенность верхних дыхательных путей (61,5%)
  • Миалгия (23,1%)
  • Головная боль (23,1%)
  • 13 пациентов, поступивших в различные больницы Пекина

Chen N, et al.[12]31

15 февраля

  • Лихорадка(83%)
  • Кашель (82%)
  • Одышка(31%)
  • Миалгия (11%)
  • Спутанность сознания (9%)
  • Головная боль (8%)
  • Боль в горле (5%)
  • Ринорея (4%)
  • Боль в грудной полости (2%)
  • Диарея (2%)
  • Тошнота и рвота (1%)
  • Ретроспективное исследование одного медицинского центра
  • 99 пациентов с пневмонией и COVID-19 в Ухане

Guan WJ, et al.[13]32

28 февраля

  • Лихорадка при поступлении (43,8%)
  • Лихорадка во время пребывания в больнице (88,7%)
  • Кашель (67,8%)
  • Мокрота(33,7%)
  • Усталость (38,1%)
  • Миалгия и артралгия (14,9%)
  • Головная боль (13,6%)
  • Данные о 1.099 пациентах с подтвержденным COVID-19 из 552 больниц в 30 провинциях Китая

(до 29 января 2020)

Young BB, et al.[14]33

3 марта

  • Лихорадка(72%)
  • Кашель (83%)
  • Боль в горле (61%)
  • Одышка(11%)
  • Ринорея (6%)
  • Диарея (17%)
  • Первая серия из Сингапура, 18 пациентов
  • Не описаны неврологические проблемы

Holshue ML, et al.[15]34

5 марта

  • 35 лет, мужчина, штат Вашингтон
  • Предварительно посещал свою семью в Ухане
  • Кашель и озноб в течение 4 дней
  • 37,2ºC, первичная рентгенограмма грудной клетки — норма
  • Пневмония на 9-й день
  • Излечился за 12 дней
  • Первый пациент в США

Pongpirul WA, et al.[16]35

12 марта

  • 51 лет, мужчина, таксист
  • Лихорадка, кашель и миалгия
  • Затрудненное дыхание
  • Патологические изменения на рентгенограмме грудной клетки
  • Выжил
  • Таксист, инфицированный SARS-CoV-2 в Таиланде, возможно, заразившись от китайских туристов
  • Предположительно не заразил других людей

Liu YC, et al.[17]36

12 марта

  • 52 года, женщина
  • Лихорадка и миалгия
  • Не наблюдалось кашля и затрудненного дыхания
  • Патологические изменения на рентгенограмме грудной клетки
  • У мужа положительный тест на вирус с подобными симптомами в одно и то же время
  • Пациентка №5 в Тайване
  • Поступила в стационар после возвращения из Уханя
  • Заразила мужа

Wu C, et al.[18]37

14 марта

  • Лихорадка (93,5%)
  • Сухой кашель (81,1%)
  • Продуктивный кашель (41,3%)
  • Одышка (39,8%)
  • Усталость, миалгия (32,3%)
  • 201 пациент с пневмонией с подтвержденным COVID-19, поступили в больницу Jinyintan в Ухане между 25 декабря 2019 и 26 января 2020 г.
  • Факторы риска: пожилой возраст, нейтрофильный лейкоцитоз, органная недостаточность и нарушения коагуляции
  • 10 случаев включены также в предварительную серию Huang C, et al.[19]27 и Chen N, et al.[20]31

Arentz M, et al.[21]38

20 марта

  • Кашель (47,6%)
  • Одышка (76,2%)
  • Лихорадка (52,4%)
  • Температурный интервал:
    35,3–39,2ºC
  • В течение нахождения в больнице 1 эпилептический криз (4,8%)
  • Смертность (52,4%)
  • Первое описание 21 пациента инфицированных SARS-CoV-2 в критическом состоянии в США
  • Высокий процент кардиомиопатий

Таблица 2. Сводные данные о неврологических проявлениях, ассоциированных с SARS-CoV-2, описанных на общих сериях пациентов. Процентные данные представляют собой сводный показатель по опубликованным сериям[22]26-38.

Неврологическое проявление

Средний процентный показатель

Миалгия

Описана на 6 группах

27%

Головная боль

Описана на 5 группах

12%

Головокружение

На 1 группе из 138 пациентов, Ухань

9%

Спутанность сознания

На 1 группе из 99 пациентов, Ухань

9%

Эпилептический припадок

У 1 пациента, первая группа из 221 пациента в США

5%

Необходимо отметить, что аносмия неспецифична для данной инфекции. В одной группе из 143 пациентов с нарушением обоняния, у 87 были предшествующие гриппоподобные заболевания. Такая картина на английском называется hypogeusia-hyposmia post-influenza-like (постгриппозная гипогевзия-гипосмия), примерная частота появления которой в США составляет 1 на 400 жителей[23]7. Ее присутствие во время пандемии может указывать на наличие диагноза COVID-19, но нельзя забывать, что пандемия совпадает с высоким уровнем заболеваемости гриппом. В недавнем и еще не опубликованном исследовании говорится, что обонятельные нейроны не экспрессируют ген ACE2 (рецептор вируса), в то время как клетки слизистой оболочки обонятельного и дыхательного эпителия экспрессируют его, что может играть в патогенезе аносмии, вызванной COVID-19[24]8. В таком случае, вероятно, мы можем говорить не о нейросенсорной аносмии, а о поражении стромных клеток, питающих обонятельную слизистую оболочку, повреждение которой негативно влияет на нервные окончания и их нормальное функционирование.

В группе из 214 пациентов, поступивших в 3 больницы Уханя с подтвержденным COVID-19 у 36,8% больных имелись неврологические нарушения. Их можно разделить на 3 категории: a.- симптомы ЦНС (головная боль, головокружение, нарушение сознания, атаксия, инсульт и эпилепсия); b.- поражение периферической нервной системы (гипогевзия, гипосмия, визуальные симптомы, невралгии); c.- симптомы скелетно-мышечной системы. Неврологические симптомы чаще встречались у пациентов с тяжелой формой заболевания по сравнению с теми, у кого была легкая симптоматика[25]4.

На платформе medRxiv (препринты, еще не проверенные двумя рецензентами и не опубликованные) описан случай пациента 66 лет (с положительным RT-PCR на SARS-CoV-2[26]9) c вялым парапарезом (paraparesia flácida), с уровнем чувствительности T-10 и со сфинктерным недержанием после того, как в течение 5 дней у него держалась температура (39ºC) и. Он был переведен на отделение интенсивной терапии с диагнозом вирусная пневмония. Лечение проводилось ганцикловиром, лопинавиром/ритонавиром, моксифлоксацином, дексаметазоном и человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения. Не было проведено ни МРТ спинного мозга, ни анализа спинномозговой жидкости, и окончательный клинический диагноз бы поставлен как острый постинфекционный миелит на фоне COVID-19.

За исключением единичного случая (vide infra), нет свидетельств об энцефалите или менингите, вызванных SARS-CoV-2, по крайней мере, нельзя сказать, что это частое прямое осложнение от данного вируса. Однако есть данные об анализе спинномозговой жидкости у 2 пациентов и о посмертном исследовании головного мозга еще у двоих в Ухане, при том что у всех были отрицательные RT-PCR на вирус COVID-19 (сообщение Jerome Chin в Neuroinfectious Group of the AAN). Английское общество исследований энцефалита заявило на своем сайте о мужчине 56 лет, заболевшем COVID-19, у которого вирус был обнаружен в спинномозговой жидкости посредством RT-PCR. Пациент показал положительную динамику, но других клинических данных не имеется. В нашей собственной практике мы провели 3 исследования спинномозговой жидкости пациентов с COVID-19 и с неврологическими проявлениями, и во всех случаях анализ СМЖ был нормальным, и RT-PCR на вирус отрицательной. 25 марта 2020 г., в формате, предшествующем публикации, был описан случай 24-летней пациентки из Японии, у которой случилась потеря сознания с последующими эпилептическими припадками на 9 день фебрильного состояния[27]10. КТ грудной клетки показала признаки поражения легких, а на МРТ головы наблюдалась небольшая гиперинтенсивность в правой мезиальной височной области (DWI и FLAIR). Имелась ригидность затылочных мышц, при спиномозговой пункции СМЖ выходила под давлением (>320 мм ‎H2O) и легкий плеоцитоз — 12 мононуклеарных клеток на микролитр. RT-PCR на SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки отрицательная, а в СМЖ положительная. Это первый и единственный случай менингоэнцефалита в контексте инфекции SARS-CoV-2. Остается прояснить, была ли находка на МРТ вторичной по отношению к инфекции или она имеет отношение к эпилептическим кризам пациентки.

31 марта 2020 г. было сообщено о случае некротизирующего энцефалита с двусторонним поражением таламуса у пациентки на шестом десятке лет. В течение 3 дней у нее были респираторные клинические проявления, а мазок из носоглотки показал положительный результат на SARS-CoV-2. Нет данных по СМЖ, т. к. не была проведена RT-PCR. Предполагают, что осложнение связано с цитокиновым штормом, который часто случается при COVID-19. Таким образом, случай был квалифицирован как предположительно ассоциированный с COVID-19[28]11.

15 апреля 2020 г. было опубликовано письмо главному редактору (NEJM, The New England Journal of Medicine, прим. переводчика) с данными по неврологическим проявлениям у группы из 58 пациентов, поступивших в отделение интенсивной терапии с острым респираторным дистресс синдромом, вызванным COVID-19, во всех случаях с подтвержденной RT-PCR инфекцией. В 84% случаев наблюдались неврологические симптомы или признаки со следующим распределением: спутанность сознания (26/40, 65%), возбуждение (40/58, 69%), пирамидные симптомы (39/58, 67%) и психоорганический синдром (DES) (14/39, 36%). На МРТ головы наблюдалось лептоменингеальное контрастное усиление сигнала (8/13), нарушения перфузии (11/11) и ишемический инсульт (3/13). Анализ СМЖ был проведен у 7 пациентов, RT-PCR на SARS-CoV-2 отрицательная во всех случаях[29]39.

В последние недели были опубликованы отдельные случаи и небольшие группы с синдромом Гийена-Барре или его вариантов. Первый случай — пациентка 61 года из Ухани, без общих симптомов, но с положительной RT-PCR в мазке из носоглотки. СМЖ показала белково-клеточную диссоциацию, RT-PCR проведена не была. Причинную связь не установили, и авторы утверждают, что речь, скорее, идет о параифекционном, чем о постинфекционном профиле12. Следующий случай — мужчина 65 лет, иранец. За две недели до госпитализации наблюдалось — кашель и повышенная температура. RT-PCR носоглоточного мазка положительная, КТ грудной клетки характерная. Нейрофизиологический паттерн — аксональный. Не был проведен анализ СМЖ, т. к. пациент не дал согласия. Авторы указывают, что неизвестно, вырабатываются ли при COVID-19 антитела на специфические ганглиозиды[30]40. Другие два случая — из Испании. У первого из них, мужчины 50 лет, была аносмия, агевзия, офтальмопарез, атаксия, арефлексия, белково-клеточная диссоциация и положительные IgG антитела к anti-GD1b (синдром Миллера – Фишера). Второй случай, мужчина 39 лет с агевзией, параличом обоих отводящих нервов, арефлексией и белково-клеточной диссоциацией (черепной полиневрит). В обоих случаях RT-PCR ротоглоточного мазка была положительной, а в СМЖ отрицательной[31]41. И, наконец, имеются данные о группе пациентов из Италии с 5 случаями синдрома Гийена – Барре. Анализ на антиганглиозидные антитела был отрицательным у всех троих пациентов, которые согласились его сдать. У троих был аксональный фенотип, а у двоих — демиелинизирующий. RT–PCR спинномозговой жидкости была отрицательной во всех случаях[32]42.

НАЧАЛЬНЫЙ ОПЫТ В ИТАЛИИ

Группа итальянских неврологов сообщила Neurology Today о возможности наличия мало определенных неврологических картин у пациентов с COVID-19[33]13. По их опыту, а на тот момент в Италии было 80.000 заражений, наблюдалось увеличение количества инсультов, возможно, связанное с нарушением свертываемости крови на фоне вирусной инфекции. Помимо этого, д-р Пеццини из Брешии сообщил, что в неврологическом отделении на 18 мест для пациентов с COVID-19 наблюдались кризисы, состояния бреда и неспецифические синдромы, похожие на энцефалит, но неподтвержденный. Причинную связь с инфекцией (первичную или вторичную) еще нужно прояснить. Д-р Падовани, также из Брешии, предполагает, что наиболее частые проявления у таких пациентов — это головная боль, спутанность сознания, нарушения вкуса и обоняния, миалгии и слабость. Как уже было отмечено, многие из этих симптомов могут быть вызваны системной инфекцией, без прямой связи с вирусом.

ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ

В предыдущей главе описано, что инфицирование нервной системы вирусом SARS-CoV 2002 можно было наблюдать патологоанатомически на мозге некоторых пациентов и экспериментальных животных, у последних вирусные частицы присутствовали в таламусе и в стволе мозга[34]14. На момент написания настоящей главы не имеется ни экспериментальных, ни патологоанатомических данных по SARS-CoV-2, поэтому мы будем описывать признаки SARS-CoV и MERS. Похожесть этих вирусов позволяет предположить у них подобные механизмы.

Модель у экспериментальных животных

Ранее в некоторых исследованиях уже описывалась схожесть определенных коронавирусов (MHV-A59) по базальным ганглиям (ganglios de la base) у мышей, что позволило исследовать и найти антитела к этому коронавирусу у пациентов с болезнью Паркинсона[35]15. Однако, пока что не поступало сообщений о пациентах с анормальными движениями.

На недавней модели трансгенной мыши, которая экспрессирует рецептор вируса MERS (DDP4), было обнаружено, что у мышей, привитых интраназально, развивалась летальная инфекция с высокой вирусной нагрузкой в легких (через 2 дня) и в мозге (через 6 дней). Поражение мозга было более выраженным в таламусе и в мозговом стволе[36]16.

Модель трансгенной мыши, которая экспрессирует человеческий рецептор SARS-CoV (ECA2) показала, что у животного развивается летальная инфекция после прививания человеческого штамма вируса SARS-CoV интраназально. Инфицирование начинается в эпителии дыхательного пути, а впоследствии поражает альвеолу и распространяется по головному мозгу. Инфекция сопровождается увеличивающейся экспрессией воспалительных цитокинов в легких и в мозге, что представляет собой интересную для изучения человеческого заболевания модель[37]17.

Используя ту же модель, авторы другого исследования доказали, что вирус SARS-CoV, предположительно проникает через обонятельную луковицу (область самого раннего инфицирования) и распространяется на связанные с ней зоны головного мозга (пириформную и инфралимбическую кору, базальные ганглии и средний мезэнцефальный шов (rafe medio mesencefálico)). Все эти области имеют связь первого или второго порядка с обонятельной луковицей. Распространение вируса, вероятно, происходит через транснейронное рассеивание после его попадания в обонятельный путь, и предположительно, нейронная дисфункция, в частности дисфункция нейронов сердечно-дыхательных центров обонятельной луковицы, и является причиной смерти животного, поскольку всего лишь небольшая вирусная прививка приводит к летальной инфекции, несмотря на то, что легочная инфекция невелика[38]18.

Важно еще раз напомнить, что у людей не была доказана экспрессия рецептора ACE2 в паренхиме мозга, а лишь только в эндотелии его сосудов[39]19. А на уровне обонятельного эпителия рецептор экспрессируют не обонятельные нейроны, а стромные поддерживающие клетки (células estromales de sustento)[40]20.

Результаты вскрытий

Когда использовали моноклональное антитело против нуклеопротеида SARS-CoV, в мозге нескольких умерших от данного заболевания пациентов наблюдалось умеренное окрашивание церебральных нейронов (исследование не указывает конкретную зону), без окрашивания мозжечка[41]21.

В исследовании, основанном на 18 вскрытиях пациентов, умерших от SARS-CoV (8 с подтвержденном при жизни диагнозом посредством RT-PCR), авторы обнаружили геномные последовательности через гибридизацию in situ в церебральных нейронах гипоталамуса и коры головного мозга, помимо других органов, пораженных инфекцией, хотя легочный эпителий является наиболее пораженной вирусом тканью[42]22.

При некроскопическом исследовании одного пациента посев мозговой ткани показал присутствие инкапсулированного вируса, совпадающего с коронавирусом, посредством трансмиссионного электронного микроскопа, а RT-PCR данного посева оказалась положительной на вирус SARS-CoV[43]23.

Как уже было сказано в 4-й главе этой книги, мы ждем публикации результатов по меньшей мере 50 вскрытий пациентов с COVID-19 из Поликлинического Миланского госпиталя, поскольку они включают получение образцов церебральной ткани и обонятельной слизистой оболочки в одном случае.

НАХОДКИ ИЗ РЕЕСТРА ИСПАНСКОГО НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА

17 марта 2020 г. Испанское неврологическое общество открыло реестр для записи неврологических проявлений и осложнений у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19). Основной непосредственной целью данного реестра является предоставление клиническим неврологам информации, которая бы помогла им заподозрить инфекцию SARS-CoV-2 в дебютных сценариях болезни, менее распространенных, чем респираторный.

На 12 апреля были получены данные о 103 случаях из 12 автономных областей Испании. Было проанализировано 92 случая с полными данными и зарегистрировано 131 неврологическое событие, соответствующее 16 категориям неврологических синдромов. 60% случаев — это мужчины. Средний возраст 62,5 лет (29–88).

Самым частым неврологическим проявлением на данный момент является синдром спутанного сознания (síndrome confusional) или легкая-умеренная энцефалопатия (28,3%), следом идут церебральный инфаркт (22,8%), аносмия/гипосмия (19,6%) и головная боль (14,1%). В 7 случаях (7,6%) сообщалось о тяжелой энцефалопатии или коме. Были зарегистрированы 11 случаев эпилептических кризисов (12%), 4 из них с эпилептическим статусом (4,3%) и 6 случаев без предшествующих кризисов. Отметим также сообщения о 2 случаях энцефалита (2,2%), один двусторонний мезиальный височный, а другой типа ADEM (острый рассеянный энцефаломиелит), и о 7 случаях полирадикулонейропатии (7,6%). Помимо этого, были зарегистрированы 2 случая острого паралича обоих внешних глазодвигательных нервов и один двусторонний лицевой паралич. Остальные случаи можно увидеть в Таблице 3.

Таблица 3. Неврологические проявления ассоциированные с COVID-19. Реестр Испанского неврологического общества по неврологическим проявлениям/осложнениям у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), на 12 апреля 2020 года. Было проанализировано 92 случая с полным описанием данных и зарегистрировано 131 неврологическое событие, соответствующее 16 категориям неврологических синдромов. Проценты подсчитаны в соответствии с количеством случаев

Неврологический синдром

n (%)

Легкая/умеренная спутанность сознания

26 (28,3%)

Инфаркт мозга

21 (22,8%)

Аносмия/гипосмия

18 (19,6%)

Головная боль

13 (14,1%)

Эпилептические припадки

11 (12%)

Тяжелая энцефалопатия/кома

7 (7,6%)

Полирадикулонейропатия

7 (7,6%)

Эпилептический статус

4 (4,3%)

Атаксия

4 (4,3%)

Внутримозговое кровоизлияние

4 (4,3%)

Нейропатия глазодвигательных нервов

3 (3,3%)

Энцефалит

2 (2,2%)

Рабдомиолиз

2 (2,1%)

Анормальные движения

1 (1,1%)

Другие синдромы черепных нервов

1 (1,1%)

Другое

7 (7,6%)

Дизавтономия

Миелопатия

Оптическая нейропатия

Вестибулярная нейропатия

Плексопатия

Радикулопатия

Менингеальный синдром

Наиболее частыми симптомами COVID-19 (≥20% случаев) оказались следующие: лихорадка(76,7%), кашель (54,7%), усталость (36%), одышка(36%), миалгия (24,4%) и слабость (22,1%). Самые частые синдромы COVID-19 (≥20% случаев): пневмония (64,3%) и легкий гриппозный/катаральный синдром (39,3%). Что касается диагностики инфицирования COVID-19, то в 78,4% случаев диагноз ставили на основании экспресс-теста или RT-PCR, а в остальных 21,6% — клинически. Причинная связь появления неврологического синдрома с COVID-19 по мнению информирующего невролога характеризуется следующим образом: случайная/совпадающая: 28%; вероятная: 68%; несомненная: 7%. Исследование СМЖ было проведено у 27 пациентов, с отрицательной RT-PCR на SARS-CoV-2 во всех случаях, где она была определена.

Комментарии к реестру

Головная боль, возможно, появляется в контексте гриппозного синдрома. Это почти единственный неврологический симптом, который описан также в общих сериях. Тот факт, что о данных случаях сообщают неврологи, может объяснять его более высокую частотность, чем в общих сериях.

Энцефалопатия может быть очень частым вторичным осложнением у пожилых пациентов с системным воспалением, нарушениями коагуляции, гипоксемией, полифармацией и другими факторами. Но, несмотря на все вышеперечисленное, в некоторых случаях следует исключить прямое воздействие вируса.

Эпилептические кризисы в основном являются, вероятно, вторичными осложнениями. Следует помнить, что у определенных пациентов судорожные припадки являются вторичными по отношению к церебральной гипоксемии. Существует вероятность, что, как и в случае с гриппом А и В, у некоторых пациентов может случиться эпилептический кризис на фоне инфекции, без признаков энцефалита.

Частота инсультов на фоне COVID-19 еще не определена, но представляется высокой. В большом количестве случаев это может быть совпадением, поскольку в контексте эпидемии и стареющего населения неудивительно, что некоторые пациенты с инсультом также имеют инфекцию COVID-19, включая внутрибольничную (нозокомиальную). В определенных случаях свою роль могло сыграть протромботическое-провоспалительное состояние, вызванное инфекцией[44]24. С другой стороны, диагностировать инсульт у пациента с высокой температурой и неврологическими нарушениями на фоне пандемии нужно с осторожностью, т. к. оба они могут соответствовать симптомам COVID-19.

Энцефалит типа ADEM может соответствовать постинфекционному механизму, а лимбический энцефалит может быть связан с вирусом SARS-CoV-2, сходным с описанным в отношении вируса HHV-6A образом[45]25. Нужно знать результат RT-PCR на СМЖ, иммунный статус и динамику таких пациентов.

Наконец, оба случая острого паралича внешних глазодвигательных нервов могут быть признаком постинфекционного синдрома Миллера-Фишера (форма Miller-Fisher) или же просто оказаться совпадением. Однако 7 зарегистрированных на данный момент в реестре Испанского неврологического общества случаев полирадикулонейропатии позволяют говорить о вероятности первого объяснения.

ВЫВОДЫ

На настоящий момент еще не полностью определены частота и характеристики неврологических проявлений заболевания COVID-19. У общих серий пациентов с респираторными нарушениями описаны как наиболее частотные головная боль, миалгии, астения, но мы имеем явную погрешность в данных. Острая аносмия в контексте пандемии судя по всему является индикатором инфекции. Энцефалопатия, эпилептические припадки и инсульты регистрируются с нарастающей частотой, включая реестр Испанского неврологического общества. Предположительно, здесь идет речь о вторичных осложнениях системной инфекции, но в ближайшем будущем этот момент необходимо прояснить. Классический вирусный энцефалит представляется малочастотным. Были описаны единичные случаи полирадикулонейропатии и других проявлений, реальную частоту появления которых еще нужно определить. Наконец, следует помнить, что неврологические пациенты продолжают страдать обычными заболеваниями, которые могут быть неправильно интерпретированы на фоне COVID-19 или остаться неузнанными из-за него.

ССЫЛКИ (раздел 6)

  1. Jy Ong J, Bharatendu C, Goh Y, Tang JZ, Sooi KW, Tan YL, et al. et al. Headaches Associated with Personal Protective Equipment — A Cross-sectional Study Amongst Frontline Healthcare Workers
    During COVID-19 (HAPPE Study) [published online ahead of print, 2020 Mar 30]. Headache.
    2020;10.1111/head.13811.
  2. Yeager A. Lost Smell and Taste Hint COVID-19 Can Target the Nervous System. The Scientist. 2020 Mar 24, 2020.
  3. Hwang CS. Olfactory neuropathy in severe acute respiratory syndrome: report of A case. Acta Neurol Taiwan. 2006;15:26-8.
  4. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10,
    2020.
  5. Vaira LA, Salzano G, Deiana G, De Riu G. Anosmia and ageusia: common findings in COVID-19 patients. Laryngoscope. 2020;1:28692.
  6. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, Horoi M, Le Bon SD, Rodriguez A, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study [published online ahead of print, 2020 Apr 6]. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;10.1007/s00405-020-05965-1.
  7. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020; 382:727-33.
  8. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395:497-506.
  9. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020.
  10. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020.
  11. Chang D, Lin M, Wei L, et al. Epidemiologic and Clinical Characteristics of Novel Coronavirus Infections Involving 13 Patients Outside Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Feb 7]. JAMA. 2020; 323(11):1092-3.
  12. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395:507-13.
    i Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.
  13. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020.
  14. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020; 382:929-36.
  15. Pongpirul WA, Pongpirul K, Ratnarathon AC, Prasithsirikul W. Journey of a Thai Taxi Driver and Novel Coronavirus. N Engl J Med. 2020;382:1067-8.
  16. Liu YC, Liao CH, Chang CF, Chou CC, Lin YR. A Locally Transmitted Case of SARS-CoV-2 Infection in Taiwan. N Engl J Med. 2020; 382:1070-2.
  17. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Mar 13]. JAMA Intern Med. 2020;e200994.
  18. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395:497-506.
  19. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395:507-13.
  20. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State [published online ahead of print, 2020 Mar 19]. JAMA. 2020;e204326.
  21. Henkin RI, Larson AL, Powell RD. Hypogeusia, dysgeusia, hyposmia, and dysosmia following influenza-like infection. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1975;84:672-82.
  22. Brann D, Tsukahara T, Weinreb C, Logan DW, Datta SR. Non-neural expression of SARS-CoV- 2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients. BioRxiv. 2020:2020.2003.2025.009084.
  23. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10, 2020.
  24. Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Acute myelitis after SARS-CoV-2 infection: a case report. MedRxiv. 2020:2020.2003.2016.20035105.
  25. Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al. A first Case of Meningitis/Encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020.
  26. Poyiadji P, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology. 2020.
  27. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection [published online ahead of print, 2020 Apr 15]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMc2008597.
  28. Sedaghat Z, Karimi N. Guillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: a case report. J Clin Neurosci. 2020.10.1016/j.jocn.2020.04.062.
  29. Gutiérrez-Ortiz C, Méndez A, Rodrigo-Rey S, San Pedro-Murillo E, Bermejo-Guerrero L, Gordo-Mañas R, et al. Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. Apr 2020, 10.1212/WNL.0000000000009619.
  30. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, Ruiz L, Invernizzi P, Cuzzoni MG, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2020 Apr 17]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMc2009191.
  31. Talan J. COVID-19: Neurologists in Italy to Colleagues in US: Look for Poorly-Defined Neurologic Conditions in Patients with the Coronavirus. Neurology Today. 2020.
  32. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020.
  33. Fazzini E, Fleming J, Fahn S. Cerebrospinal fluid antibodies to coronavirus in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 1992; 7:153-8.
  34. Li K, Wohlford-Lenane C, Perlman S, et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Causes Multiple Organ Damage and Lethal Disease in Mice Transgenic for Human Dipeptidyl Peptidase 4. J Infect Dis. 2016; 213:712-22.
  35. McCray PB, Jr., Pewe L, Wohlford-Lenane C, et al. Lethal infection of K18-hACE2 mice infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus. J Virol. 2007;81:813-21.
  36. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M, Perlman S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol. 2008;82:7264-75.
  37. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203:631-7.
  38. Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, Logan DW, Datta SR. Non-neural expression of SARS- CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients. BioRxiv. 2020:2020.2003.2025.009084.
  39. Ding Y, He L, Zhang Q, et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol. 2004; 203:622-30.
  40. Gu J, Gong E, Zhang B, et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005; 202:415-24.
  41. Xu J, Zhong S, Liu J, et al. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus in the brain: potential role of the chemokine mig in pathogenesis. Clin Infect Dis. 2005; 41:1089-96.
  42. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020.
  43. Ogata M, Satou T, Kadota J, et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) reactivation and HHV-6 encephalitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a multicenter, prospective study. Clin Infect Dis. 2013; 57:671-81.

РАЗДЕЛ 8

Уход за пациентами, имеющими неврологические осложнения в связи с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2

Santiago Trillo, María Elena Erro

 

ВВЕДЕНИЕ

Ввиду того, что о новом вирусе на данный момент известно мало, существует большая неопределенность в отношении причинной взаимосвязи между неврологическими нарушениями и инфекцией, вызванной SARS-CoV-2. Тем не менее, было бы разумно предположить, что эти нарушения могут являться следствием общей ситуации пациента, обусловленной или тяжелыми клиническими проявлениями и системной ситуацией, или лечением, предпринимаемым против вирусной инфекции.

Многие неврологические нарушения, которые могут появиться у пациентов с COVID-19, обсуждались в соответствующих разделах. В отчетах Испанского общества неврологии (Sociedad Española de Neurología) о пациентах с COVID-19 все чаще прослеживаются записи о неврологических симптомах и проявлениях, и это несмотря на то, что отчеты по ведению инфицированных пациентов ведутся лишь в течение одного месяца и литературы по этой теме немного. В данном разделе рассматриваются некоторые из самых распространенных и тяжелых неврологических синдромов, а также обсуждаются возможные побочные эффекты препаратов, используемых в борьбе с SARS-CoV-2, на нервную систему человека.

ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРИСТУПЫ

Насколько известно, эпилепсия не влияет на возникновение более тяжелой формы заболевания COVID-19. Кроме того, на данный момент нет доказательств того, что инфекция может привести к обострению эпилептических приступов.

В отчетах Испанского общества неврологии о неврологических нарушениях/осложнениях у инфицированных пациентов описаны случаи возникновения эпилептических приступов у тех пациентов, кто ранее не страдал эпилепсией. Это указывает на то, что в дальнейшем необходимо обращать более пристальное внимание на неврологические проявления инфекции. Лихорадка у пациентов с COVID-19 может способствовать появлению эпилептических приступов или предрасполагающих факторов. Гипоксия, гидроэлектролитические и метаболические изменения в условиях полиорганной недостаточности также могут повлечь за собой энцефалопатию и эпилептические приступы.

Несмотря на то, что отчетов на данный момент очень мало, стоит рассмотреть возможность того, что возникновение энцефалита у пациентов, страдающих COVID-19 и эпилепсией, может быть связано с вирусом SARS-CoV-2 в случае, если клинические условия этому благоприятствуют и нет других причин1. Подобно другим вирусам, поражающим нервную систему человека (таким, как вирус герпеса или энтеровирус), респираторные вирусы могут вызывать энцефалит как у иммунокомпромиссных пациентов, напрямую разрушая нейроны, так и у пациентов с высокой восприимчивостью, вызывая воспалительный постинфекционный энцефалит.

Существует высокий риск взаимодействия препаратов, используемых в лечении COVID-19, с противоэпилептическими препаратами. Это обусловлено тем, что последние легко взаимодействуют с другими лекарственными средствами из-за своей способности ускорять и замедлять метаболизм. По этой причине очень важно проанализировать их взаимодействие при добавлении к лечению или корректировке лечения противоэпилептическим средством.

Использование следующих противоэпилептических препаратов при лечении инфицированных пациентов представляет незначительный риск взаимодействия с другими средствами: прегабалин, габапентин, топирамат, зонисамид, леветирацетам и лакосамид. При приеме лакосамида необходимо контролировать интервал QT, поскольку противоинфекционные препараты также могут увеличивать период QT. Вальпроевая кислота взаимодействует только с лопинавиром/ритонавиром, увеличивая чувствительность к этому препарату2.

СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Согласно первым статьям, опубликованным по данной теме3–5, сосудистые заболевания головного мозга могут быть важным фактором риска заражения инфекцией, особенно потому, что ее течение является более агрессивным. Необходимо выяснить, является ли связь между сосудистыми заболеваниями головного мозга и большой смертностью от SARS-CoV-2 причинной, или смертность обусловлена тем, что погибают люди пожилого возраста с такими заболеваниями. В большинстве случаев пациенты с симптомами инсульта не могли воспользоваться медицинской помощью ввиду большой загруженности служб скорой помощи. Кроме того, больные со слабо выраженными симптомами инфекции не обращались за медицинской помощью из-за боязни заразиться. С другой стороны, наблюдается возможное увеличение риска инсульта как следствие провоспалительного состояния из-за COVID-19, эту возможность стоит учитывать с самого начала лечения.

Протокол диагностики острой фазы инсульта может меняться во время пандемии в целях увеличения диагностической чувствительности коронавирусной инфекции у пациентов с инсультом. Последние исследования указывают на то, что точность компьютерной томографии в диагностировании инфекции на ранних стадиях выше, чем у ОТ-ПЦР6. Расширение протокола диагностики инсульта (КТ и КТ-ангиография) исследованием состояния легких минимальным образом увеличит дозу облучения, зато позволит выявлять COVID-19 у пациентов с инсультом, что в свою очередь даст возможность принять незамедлительные меры по лечению пациента.

При проведении тромболитической терапии пациентам с инсультом и COVID-19 необходимо руководствоваться теми же правилами и рекомендациями, что применяются в отношении неинфицированных пациентов. Тем не менее, в связи с возможностью серьезного системного поражения функции тромбоцитов и свертываемости крови, необходимо исключить соответствующие функциональные изменения.

Кроме того, при проведении механической тромбэктомии необходимо руководствоваться государственными и международными рекомендациями для предотвращения возможного ухудшения состояния из-за инфекции. При проведении тромбэктомии у пациентов с COVID-19 необходимо учесть следующее:

  1. Персонал, который будет проводить реваскуляризацию, должен принять все возможные меры предосторожности и использовать средства индивидуальной защиты, чтобы снизить риск заражения инфекцией воздушно-капельным путем и через контакт с выделениями. Необходимо как можно раньше уведомить персонал о проведении процедуры. Поскольку специалистов, которые могут проводить эти процедуры, обычно мало, их заражение инфекцией может привести к тому, что некому будет заниматься лечением инсульта, особенно в сообществах с небольшим количеством медицинского персонала. По завершении процедуры необходимо продезинфицировать все многоразовые материалы, которые были использованы при взаимодействии с пациентом.
  2. Ввиду настоящей эпидемиологической ситуации и того, что количество аппаратов искусственной вентиляции легких и мест в палатах интенсивной терапии с каждым днем становится меньше, необходимо пересмотреть показания к проведению оротрахеальной интубации при тромбэктомии, делая выбор в пользу пациентов в сознании или находящихся под воздействием седативных препаратов.
  3. В случаях с тяжелыми пациентами и в особенности с пациентами в пожилом возрасте стоит руководствоваться понятием справедливого распределения благ и проводить оротрахеальную интубацию при тромбэктомии только в случае, если неврологическая функция после операции быстро восстановится, для того чтобы можно было провести раннюю экстубацию. Этим же соображением стоит руководствоваться применимо как к пациентам, перенесшим инсульт и с COVID-19, так и к пациентам, которые не были инфицированы.

На данный момент не существует научных доказательств, помимо признанных на международном уровне, которые бы требовали ограничения показаний к проведению эндоваскулярных методов лечения для пациентов, не требующих оротрахеальной интубации. Ограничение эндоваскулярного лечения не снизит нагрузку на ОРИТ, поскольку эти пациенты, как правило, не требуют интенсивного ухода. По этой же причине не снизится нагрузка на стационары, поскольку, учитывая тяжесть клинического состояния, такие пациенты потребуют госпитализации. Единственное последствие от такого ограничения — ухудшение прогнозов таких случаев.

Недавно было проведено исследование в целях выявления целесообразности проведения антикоагулянтной терапии во время подострой фазы COVID-19, в некоторых тяжелых случаях характеризующейся протромботическим состоянием. Прием 40–60 мг эноксапарина каждые 24 часа может предотвратить образование тромбов и снизить смертность пациентов с коагулопатией, вызванной сепсисом7. Необходимо провести в будущем исследование по выявлению пациентов, которым бы мог помочь прием антикоагулянтных препаратов, особенно в высоких дозах.

Ввиду того, что пациенты с COVID-19 одновременно принимают большое количество различных медикаментов, а также ввиду риска возникновения побочных эффектов важно избегать взаимодействия между этими видами лечения и теми, которые показаны для вторичной профилактики инсульта, особенно антикоагулянтов, антиагрегантов и статинов. В особенности стоит избегать прием статинов из-за возможных побочных эффектов от взаимодействия с лопинавиром-ритонавиром. Рекомендуется прервать прием статинов во время всего курса терапии2.

Наконец, полезной стратегией снижения риска заражения, особенно в группах риска, которая уже была предложена в некоторых автономных сообществах Испании, является временное прекращение необходимости получения инспекционной визы (разрешения) для лечения антикоагулянтами прямого действия. Это уменьшило бы контакты и необходимость перемещения для контроля МНО у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимающих антагонисты витамина К.

ОСТРОЕ СОСТОЯНИЕ СПУТАННОСТИ

Острое состояние спутанности не относят к частым проявлениям SARS-CoV-2, возможно из-за того, что оно обычно не возникает в начале заболевания, или из-за того, что симптомы и признаки острой спутанности отчасти напоминают фебрильные приступы или симптомы тяжелых респираторных заболеваний. Однако есть основания полагать, что острое состояние спутанности является одним из часто возникающих осложнений респираторной инфекции, в особенности из-за серьезности заболевания и того факта, что оно имеет более сильное воздействие на пожилых пациентов, в свою очередь более склонных к состоянию спутанности. Поэтому, согласно рекомендациям ВОЗ, необходимо уделять особое внимание наблюдению за этим синдромом и его лечению8.

Симптоматическое лечение острого состояния спутанности проводят с использованием стандартных медикаментов, и в большинстве случаев необходимо снизить дозировку препаратов для того, чтобы избежать угнетающее влияние на центральную нервную систему с сопутствующим использованием препаратов, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 и являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4, например лопинавир/ритонавир. Поэтому одновременный прием кветиапина и лопинавира/ритонавира противопоказан2.

В некоторых протоколах показан прием тиаприда. Если тиаприд принимают вместе с препаратами, которые могут удлинить интервал QT, такими как гидроксихлорохин или хлорохин, необходимо строго следить за показателями ЭКГ. Недавно в Интернете были опубликованы рекомендации по медикаментозному лечению симптомов психического расстройства у людей пожилого возраста с COVID-19. Этот документ весьма полезен, и с ним стоит сверяться при выборе медикаментов и доз9.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕЧЕНИЕМ COVID-19

Неврологические побочные эффекты от препаратов, используемых при лечении инфекции COVID-19, немногочисленны и приведены в Таблице 1. Важно помнить о том, что прием хлорохина может ухудшить симптомы миастении, поэтому этот препарат противопоказан пациентам с этим заболеванием12,16. Фармакологическое действие гидроксихлорохина, прописанное в его инструкции, не предполагает возникновение побочных эффектов, однако его стоит принимать с осторожностью11. Эти вопросы детально разобраны в следующем разделе, полностью посвященном нейрофармакологическому лечению пациентов с COVID-19.

Тип препарата

Наименование

Частые и нечастые

Редкие

Противо-малярийные

Гидрокси-хлорохин

Головная боль, нервозное состояние, психоз, снижение остроты зрения

Эпилептический приступ, нистагм, ретинопатия, атаксия

 

Хлорохин

Головная боль, дальтонизм, спутанность сознания, тошнота, гипотония, бессон-ница, нервозное состояние, парестезия, вялость

Эпилептический приступ, гипотония, психоз, невропатия

Ингибиторы протеаз

Лопинавир-ритонавир

Дисгевзия, перибукальная и периферическая парестезия, головная боль, тошнота, периферическая невропатия

Бессонница, тревога, спутанность, расстройство внимания, обморок, эпилептический приступ

Ингибиторы РНК-полимераз

Ремдесивир

   

Интерфероны

Интерферон бета-1b

Головная боль, парестезия, тревога, депрессия

Эпилептические приступы

Моноклональное антитело антирецептор интерлейкина-6 (IL-6)

Тоцилизумаб

Головная боль, тошнота

Невропатия, тошнота, гипестезия, парестезия, тремор, вялость, энцефалопатия, инсульт, конвульсии

Моноклональное антитело антирецептор интерлейкина-1 (IL-1)

Анакинра

Головная боль

 

Таблица 1. Краткий обзор побочных эффектов на нервную систему от препаратов, на данный момент используемых для лечения SARS-CoV-210–15.

ССЫЛКИ (раздел 8)

  1. Jy Ong J, Bharatendu C, Goh Y, Tang JZ, Sooi KW, Tan YL, et al. et al. Headaches Associated with Personal Protective Equipment — A Cross-sectional Study Amongst Frontline Healthcare Workers During COVID-19 (HAPPE Study) [published online ahead of print, 2020 Mar 30]. Headache. 2020;10.1111/head.13811.
  2. Yeager A. Lost Smell and Taste Hint COVID-19 Can Target the Nervous System. The Scientist. 2020 Mar 24, 2020.
  3. Hwang CS. Olfactory neuropathy in severe acute respiratory syndrome: report of A case. Acta Neurol Taiwan. 2006;15:26-8.
  4. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. Published online April 10, 2020.
  5. Vaira LA, Salzano G, Deiana G, De Riu G. Anosmia and ageusia: common findings in COVID-19 patients. Laryngoscope. 2020;1:28692.
  6. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, Horoi M, Le Bon SD, Rodriguez A, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study [published online ahead of print, 2020 Apr 6]. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;10.1007/s00405-020-05965-1.
  7. Henkin RI, Larson AL, Powell RD. Hypogeusia, dysgeusia, hyposmia, and dysosmia following influenza-like infection. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1975;84:672-82.
  8. Brann D, Tsukahara T, Weinreb C, Logan DW, Datta SR. Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients. bioRxiv. 2020:2020.2003.2025.009084.
  9. Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Acute myelitis after SARS-CoV-2 infection: a case report. medRxiv. 2020:2020.2003.2016.20035105.
  10. Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al. A first Case of Meningitis/Encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020.
  11. Poyiadji P, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features. Radiology. 2020.
  12. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020.
  13. Talan J. COVID-19: Neurologists in Italy to Colleagues in US: Look for Poorly-Defined Neurologic Conditions in Patients with the Coronavirus. Neurology Today. 2020.
  14. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020.
  15. Fazzini E, Fleming J, Fahn S. Cerebrospinal fluid antibodies to coronavirus in patients with Parkinson’s disease. Mov Disord. 1992;7:153-8.
  16. Li K, Wohlford-Lenane C, Perlman S, et al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Causes Multiple Organ Damage and Lethal Disease in Mice Transgenic for Human Dipeptidyl Peptidase 4. J Infect Dis. 2016;213:712-22.
  17. McCray PB, Jr., Pewe L, Wohlford-Lenane C, et al. Lethal infection of K18-hACE2 mice infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus. J Virol. 2007;81:813-21.
  18. Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M, Perlman S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol. 2008;82:7264-75.
  19. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004;203:631-7.
  20. Brann DH, Tsukahara T, Weinreb C, Logan DW, Datta SR. Non-neural expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory epithelium suggests mechanisms underlying anosmia in COVID-19 patients. bioRxiv. 2020:2020.2003.2025.009084.
  21. Ding Y, He L, Zhang Q, et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol. 2004;203:622-30.
  22. Gu J, Gong E, Zhang B, et al. Multiple organ infection and the pathogenesis of SARS. J Exp Med. 2005;202:415-24.
  23. Xu J, Zhong S, Liu J, et al. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus in the brain: potential role of the chemokine mig in pathogenesis. Clin Infect Dis. 2005;41:1089-96.
  24. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020.
  25. Ogata M, Satou T, Kadota J, et al. Human herpesvirus 6 (HHV-6) reactivation and HHV-6 encephalitis after allogeneic hematopoietic cell transplantation: a multicenter, prospective study. Clin Infect Dis. 2013;57:671-81.
  26. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382:727-33.
  27. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.
  28. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020.
  29. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020.
  30. Chang D, Lin M, Wei L, et al. Epidemiologic and Clinical Characteristics of Novel Coronavirus Infections Involving 13 Patients Outside Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Feb 7]. JAMA. 2020;323(11):1092-3.
  31. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507-13.
  32. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020.
  33. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020.
  34. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020;382:929-36.
  35. Pongpirul WA, Pongpirul K, Ratnarathon AC, Prasithsirikul W. Journey of a Thai Taxi Driver and Novel Coronavirus. N Engl J Med. 2020;382:1067-8.
  36. Liu YC, Liao CH, Chang CF, Chou CC, Lin YR. A Locally Transmitted Case of SARS-CoV-2 Infection in Taiwan. N Engl J Med. 2020;382:1070-2.
  37. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China [published online ahead of print, 2020 Mar 13]. JAMA Intern Med. 2020;e200994.
  38. Arentz M, Yim E, Klaff L, Lokhandwala S, Riedo FX, Chong M, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State [published online ahead of print, 2020 Mar 19]. JAMA. 2020;e204326.
  39. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection [published online ahead of print, 2020 Apr 15]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMc2008597.
  40. Sedaghat Z, Karimi N. Guillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: a case report. J Clin Neurosci. 2020.10.1016/j.jocn.2020.04.062.
  41. Gutiérrez-Ortiz C, Méndez A, Rodrigo-Rey S, San Pedro-Murillo E, Bermejo-Guerrero L, Gordo-Mañas R, et al. Miller Fisher Syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology. Apr 2020, 10.1212/WNL.0000000000009619.
  42. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, Ruiz L, Invernizzi P, Cuzzoni MG, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2020 Apr 17]. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMc2009191.

РАЗДЕЛ 9

Нейрофармакологическое лечение пациентов с COVID-19

Mariana Hernández González-Monje, Ángel Aledo Serrano

 

ВВЕДЕНИЕ

Выбор препаратов, применяемых в настоящее время для лечения COVID-19, обоснован опытом лечения в других странах, и, как правило, серийными случаями и небольшими клиническими испытаниями, или интуицией, основанной на биологической достоверности. На сегодняшний день лечение болезни SARS-CoV-2 обусловлено следующими факторами:

  1. Для большинства используемых методов лечения не хватает исследований, которые гарантировали бы их эффективность и безопасность.
  2. Различные клинические испытания находятся в процессе реализации или на стадии разработки, поэтому доступные данные ограничены или динамичны, и рекомендации могут меняться в зависимости от их результатов.
  3. Рекомендованные препараты не разрешены для этого заболевания. В связи с этим необходимо получить согласие пациента, что должно быть зафиксировано в его медицинской карте.
  4. Вследствие эпидемиологической ситуации и большого числа случаев доступность некоторых лекарств может быть нестабильна из-за высокого спроса.
  5. Учитывая возможность фармакологического взаимодействия, рекомендуется проверить терапевтические комбинации перед началом любого лечения.

ЛЕЧЕНИЕ, ПРИМЕНЯЕМОЕ ПРИ COVID-19

С помощью препаратов, рекомендованных и применяемых в настоящее время для лечения этой инфекции, идут поиски комбинации воздействия в различных терапевтических целях. Рекомендуется пересматривать документы, разработанные Министерством Здравоохранения по уходу и лечению пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, эти документы постоянно обновляются1. Большинство протоколов2–6 устанавливают показания к лечению в случае, если:

  1. У пациента присутствует какой-либо основной фактор риска, главным образом, заболевания легких, иммуносупрессия, рак, заболевания сердца или сахарный диабет.
  2. У пациента имеется поражение легких, подтвержденное на рентгенографии грудной клетки или КТ.
  3. У пациента имеются клинические симптомы, по крайней мере, средней степени тяжести, такие как гипоксемия и/или респираторный дистресс и/или аналитические параметры с плохим прогнозом, такие как повышение уровня D-димера, лимфопения, повышение уровня С-реактивного белка, повышение уровня ферритина, повышение уровня лактата, повышение уровня печеночных ферментов или повышение уровня интерлейкина-6.

Считается, что заболевание протекает в двух основных фазах: первая — это вирусная инфекция, при которой антивирусная терапия будет иметь наибольшую эффективность, и вторая фаза — системный воспалительный ответ, она будет оправдывать начало лечения, нацеленного на этот сценарий7. В любом случае рекомендуется обратиться к действующему местному протоколу из-за отсутствия консенсуса на государственном уровне относительно того, когда и какое лечение использовать.

Механизмы действия, способы применения и дозы, побочные эффекты и меры предосторожности при использовании препаратов, используемых в настоящее время для лечения инфекции SARS-CoV-2, подробно описаны ниже. В конце главы в таблицах и в визуальной форме представлены возможные взаимодействия между лекарственными препаратами, используемыми в основных группах неврологических заболеваний, и лекарственными средствами, используемыми при лечении инфекции SARS-CoV-2 (таблицы 1–10).

Гидроксихлорохин

Механизм действия. Препятствует проникновению вируса в клетки путем повышения эндосомного рН, необходимого для слияния вируса/клетки, в дополнение к вмешательству в гликозилирование клеточных рецепторов SARS-CoV-28,9. Он обладает двумя потенциальными эффектами, противовирусным10 и противовоспалительным, поскольку ингибирует выработку цитокинов макрофагами, такими как IFN, TNF, IL-6 и IL-1. Его возможные механизмы действия показаны на Рисунке 1.

Способ применения и дозы. В первый день нужно принимать 400 мг каждые 12 часов и, в продолжение, 200 мг каждые 12 часов не менее 4 дней, варьируя продолжительность лечения от 4 до 7 дней в зависимости от протокола2–6. На данный момент клиническая доказательность ограничена, и первые испытания в сочетании с азитромицином показали только положительные результаты с точки зрения удаления вируса11.

Побочные действия. Потеря аппетита и веса, тошнота, диарея.

Меры предосторожности.

  • Может удлинять интервал QT.
  • Должен приниматься отдельно от антацидов.
  • Должен приниматься с особой осторожностью при тяжелой почечной недостаточности, при тяжелой печеночной недостаточности и диабетах.
  • Может входить во взаимодействие с дигоксином, бета-блокаторами и антипсихотиками (очень важно следить за удлинением интервала QT).

C:\Users\Tatiana\Desktop\Верстка переводов\554\chapt9pict1.jpg

Лопинавир/Ритонавир

Доказательность клинической эффективности ограничена, а первые опубликованные результаты испытаний оказались негативными12.

Механизм действия. Ингибитор протеазы сформулирован вместе с ингибитором его метаболизма с помощью CYP3A4. Коронавирус кодирует две цистеиновые протеазы. Было показано, что он эффективен in vitro и на животных моделях против SARS-CoV и MERS-CoV13,14. Обладает усиливающим эффектом вместе с интерфероном бета 1b.

Способ применения и дозы. Таблетки Лопинавир/Ритонавир 200/50 мг. Доза 400/100 мг (2 таблетки) каждые 12 часов перорально. Продолжительность будет определяться индивидуально, как правило, составляя минимально 5 дней и максимально 14 дней, при этом обычная продолжительность составляет 7 дней2–6.

Побочные действия. Часто: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Нечасто: панкреатит, удлинение интервала QT.

Меры предосторожности.

  • Характеризуется большим количеством медикаментозных взаимодействий (Таблицы 1–10).
  • Противопоказания: a) с препаратами, сильно зависящими от изофермента CYP3A4 для их очищения, так как высокие концентрации в плазме связаны с серьезными и/или смертельными реакциями; б) с сильными индукторами CYP3A, где значительно сниженные концентрации лопинавира в плазме могут быть связаны с возможной потерей вирусологической эффективности.
  • Может продлить интервал QT. Рекомендуется определить его с помощью ЭКГ до приема препарата, с особой осторожностью, если интервал QTc будет > 460 мс у мужчин и > 440 мс у женщин. Это еще более актуально при использовании его с другими препаратами, которые продлевают интервал QT, такими как гидроксихлорохин.

Ремдесивир

Механизм действия. Ингибирует вирусную РНК-полимеразу, предотвращая размножение вируса путем репликации в инфицированных клетках (Рисунок 2). Обладает антивирусным действием широкого спектра против коронавируса8,15. Превосходит лопинавир/ритонавир16. В некоторых протоколах, из-за его недостаточной доступности, резервируется для особо тяжелых пациентов или пациентов, помещенных на интенсивную терапию2–6.

Способ применения и дозы. Большой недостаток состоит в его внутривенном введении. Начальная доза: 200 мг/в/в/день; поддерживающая доза: 100 мг/в/в/день в течение 9 дней.

Побочные действия. Гипотония во время инфузии. Лекарственные взаимодействия не выявлены.

Меры предосторожности.

  • Не должен применяться для лечения пациентов с тяжелыми заболеваниями печени (классификация Child C или выше, с уровнем печеночных ферментов в 5 раз выше нормы или пациентов со скоростью клубочковой фильтрации меньше 30).

C:\Users\Tatiana\Desktop\Невр\554\chapt9pict2.jpg

Aзитромицин

В некоторых протоколах ввиду предварительных данных представлен в качестве адъювантной терапии. Может предотвратить бактериальную суперинфекцию. Макролиды могут обладать иммуномодулирующими свойствами, поэтому их можно использовать в качестве адъювантной терапии10,11.

Механизм действия. Этот препарат может обладать иммуномодулирующими свойствами при воспалительных заболеваниях легких посредством следующих механизмов: снижение хемотаксиса нейтрофилов в легкие путем ингибирования цитокинов, ингибирование гиперсекреции слизи, снижение выработки активных форм кислорода, ускорение апоптоза нейтрофилов и блокировка активации нуклеарных факторов транскрипции11,17.

Способ применения и дозы. Большинство схем рекомендуют прием 250–500 мг азитромицина в день, в течение 3–5 дней, в сочетании с гидроксихлорохином2–6.

Побочные действия. Наиболее частыми являются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, боль в животе, рвота, диарея, метеоризм) и повышение уровня ферментов печени.

Меры предосторожности.

  • Риск сердечных аритмий (удлинение интервала QT, особенно в сочетании с гидроксихлорохином).

Кортикостероиды

Они полезны при раннем применении, уменьшая продолжительность искусственной вентиляции легких и общую смертность у пациентов с установленным респираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ) от средней до тяжелой степени18. Рандомизированных исследований не проводилось19.

Рекомендуется рассмотреть их применение во второй фазе заболевания у пациентов, у которых после 8-го дня симптомов будет наблюдаться выраженное ухудшение дыхания, клиническое или радиологическое и/или аналитическое ухудшение с параметрами, которые предполагают воспалительный ответ, такие как повышение уровня С-реактивного белка, ферритина, IL-6, ЛДГ, повышение уровня D-димера и/или ухудшение лимфопении2–6.

Механизм действия. Противовоспалительное и иммунодепрессивное действие посредством взаимодействия со специфическими внутриклеточными рецепторами цитоплазмы.

Способ применения и дозы. Предлагалось применение метилпреднизолона в форме пульс-терапии или миниболюсных дозах 250–1000 мг в течение 3–5 дней.

Побочные действия. Могут вызывать кратковременные изменения метаболизма глюкозы и/или артериального давления, бессонницу, возбуждение и даже психоз.

Меры предосторожности.

  • Следует избегать у пациентов с симптомами, связанными с сопутствующим бактериальным или грибковым процессом

Интерфероны

Используются в некоторых протоколах ввиду предварительных данных в качестве адъювантной терапии у пациентов с поражением дыхательных путей и значительным клиническим, рентгенографическим или аналитическим ухудшением (повышение уровня D-димера или ферритина)20.

Механизм действия. Интерфероны представляют собой цитокины, продуцируемые и секретируемые клетками в ответ на вирусы или их фрагменты. Они обладают противовирусной и иммунорегуляторной активностью. Очень активны против SARS-CoV и MERS-CoV16,21.

Способ применения и дозы. Интерферон бета-1b: 250 мкг (8 млн. МЕ) каждые 48 часов подкожно в течение 14 дней. Интерферон альфа-2b распыляемый: применялся в Китае, не продается в Испании.

Побочные действия. Лихорадка, головная боль, гипертония, миастения, кожная сыпь, тошнота, диарея, лимфопения, лейкопения, местная реакция, слабость, артралгия и гриппоподобный синдром.

Меры предосторожности.

  • Следует избегать у пациентов с тяжелыми психиатрическими заболеваниями.

Тоцилизумаб

Препарат на стадии исследования. Он был предложен в качестве возможного лечения тяжелых пациентов с поражением дыхательных путей и значительным клиническим, радиографическим или аналитическим ухудшением (повышение уровня D-димера или ферритина).

Рекомендуется только для лечения пациентов, госпитализированных в серьезном клиническом состоянии. Обычно предназначается для пациентов с тяжелой пневмонией, нуждающихся в высоких потоках кислорода или вентиляции легких, с полиорганной недостаточностью, с синдромом тяжелого системного воспалительного ответа или при аналитическом ухудшении, при повышении уровня IL-6 выше лабораторных референтных значений (обычно >40 пг/мл) и/или повышении уровня D-димера (> 400 нг/мл или при постепенном увеличении). Ферритин также использовался в качестве возможного показателя, рекомендуется пациентам с уровнем > 1000 нг/мл22.

Как и остальные применяемые препараты, по этому показанию он не прошел апробацию в органах здравоохранения ни в одной стране, и в настоящее время нет убедительных клинических данных о безопасности и эффективности лечения SARS-CoV-2.

Механизм действия. Иммуносупрессивный агент, который ингибирует опосредованную IL-6 передачу сигналов путем конкурентного связывания с рецепторами IL-6, как растворимыми, так и связанными с мембраной. IL-6 является провоспалительным цитокином, который участвует в различных физиологических процессах, таких как активация Т-клеток или индукция секреции иммуноглобулина.

Способ применения и дозы. Принимаются две дозы с интервалом в 12 часов. Интервал будет 12 часов, и прием третьей дозы в 16–24 часа будет выполнен при условии или постоянной лихорадки, или ухудшении аналитических параметров: C-реактивный белок, D-димер или IL-6. У пациентов ≥70 кг: первая доза: 600 мг; вторая доза: 600 мг. У пациентов <70 кг: первая доза: 600 мг; вторая доза: 400 мг.

Побочные действия и меры предосторожности.

Рекомендуется определение IL-6 до приема и через 24 часа после последнего приема.

Не должен приниматься пациентами с почечной недостаточностью (трансаминазы выше 5-кратного предела), нейтропенией (<500/мкл), тромбоцитопенией (<50000/мкл), дивертикулитом или острой абдоминальной патологией, кожными инфекциями или тяжелой иммуносупрессией.

Лечение антикоагулянтами

Антикоагулянтная терапия имеет двойную цель: предотвратить венозную тромбоэмболическую болезнь и минимизировать тромботические осложнения, связанные с COVID-19. Его применение в качестве профилактики венозных тромбоэмболических заболеваний рекомендуется после поступления в Отделение интенсивной терапии с дозой, скорректированной с учетом веса23.

Пациентам с высоким риском тромбоза, определяемого как тяжелая инфекция с выраженным повышением уровня С-реактивного белка (>150 мг/дл), D-димера
(в 3–6 раз выше нормального уровня), IL-6 >40 пг/мл, с тяжелой липофенией (<800/мкл) и/или повышенным ферритином (>1000 нг/мл) рекомендуется назначать низкомолекулярный гепарин в антикоагулянтных дозах.

Важно иметь в виду возможность легочной тромбоэмболии, диагностика которой у таких пациентов представляется особенно сложной. Её следует подозревать у пациентов с ухудшением или постоянной дыхательной недостаточностью, тахикардией, гипотензией и/или симптомами, предполагающими тромбоз глубоких вен. В таких случаях показано ангио-КТ исследование легочных вен.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ И ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ COVID-19

Основные взаимодействия связаны с использованием антиретровирусных препаратов. Для того, чтобы облегчить выбор и применение нейрофармакологических лекарств для пациентов, которые получают или будут проходить лечение от COVID-19 и наоборот, на основе источников COVID-19 drug interactions, University of Liverpool24, Drug Interactions Checker25 и Liga Internacional Contra la Epilepsia (Международная лига против эпилепсии) (ILAE)26 была разработана серия таблиц, показывающих взаимодействие групп неврологических болезней и лекарственных препаратов. В таблице 1 перечислены сокращения лекарств и условные обозначения, используемые в таблицах. В таблицах 210 подробно описаны потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов по группам неврологических заболеваний. Цветом выделены комбинации препаратов с более сильным взаимодействием или противопоказаниями, которые не следует принимать совместно.

Наконец, рекомендуется обратиться к документу, недавно опубликованному в Интернете27: «Фармакологическое лечение психических расстройств у людей пожилого возраста при лечении инфекции COVID-19: взаимодействия и терапевтические рекомендации».

Таблица 1. Сокращенные названия лекарств и условные обозначения, используемые в таблицах.

Названия лекарств

Условные обозначения

LPV/r

Лопинавир / Ритонавир

Потенциальное усиление эффективности препарата от COVID

RDV

Ремдесивир

Потенциальное уменьшение эффективности препарата от COVID

HCLQ

Гидроксихлорохин

Потенциальное усиление эффективности сопутствующего препарата

CLQ

Хлорохин

Потенциальное уменьшение эффективности сопутствующего препарата

AZT

Азитромицин

Нет значимых различий

IFN-b

Интерферон-бета

Один или оба препарата могут удлинить QT или PR

TCZ

Тоцилизумаб

   

Таблица 2. Лекарственные препараты, применяемые при симптоматическом лечении головных болей.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Аспирин

Диклофенак

Ибупрофен

Метамизол

Напроксен

Парацетамол

Суматриптан

Таблица 3. Лекарственные препараты, применяемые при профилактическом лечении головных болей.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Амитриптилин

♥↑

♥↑

♥↑

♥↑

Ламотриджин

Метропролол

♥↑

♥↔

♥↔

Миртазапин

♥↑

Нортриптилин

♥↑

♥↑

♥↑

Пропранолол

♥↑

♥↔

♥↔

Ботулотоксин

Топирамат

Вальпроевая кислота

Венлафаксин

Верапамил

♥↑

Зонисамид

Таблица 4. Лекарственные препараты, применяемые при лечении деменций.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Донепезил

↑♥

Галоперидол

⇑♥

↑♥

↑♥

Мемантин

Оланзапин

Кветиапин

↑♥

↔♥

↔♥

Рисперидон

⇑♥

Ривастигмин

↑♥

Тразодон

⇓↑♥

↔♥

↔♥

Таблица 5. Лекарственные препараты, применяемые при лечении эпилепсий.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Бриварацетам

Карбамазепин

⇓↑

⇓↑

Каннабидиол

Ценобамат

Клоназепам

Клобазам

Эсликарбазепин

Этосуксимид

Фенитоин

⇓♥

Фенобарбитал

Габапентин

Лакосамид

♥↔

Ламотриджин

Леветирацитам

Лоразепам

Окскарбазелин

Перампанел

Прегабалин

Примидон

⇓↓

Руфинамид

Сультиам

Топирамат

Вальпроевая кислота

Вигабатрин

Зонисамид

Таблица 6. Лекарственные препараты, применяемые при лечении нейромускулярных заболеваний.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Азатиоприн

Циклоспорин

Метотрексат

Микофенолат

Пиридостигмин

↑♥

Преднизон

Такролимус

Таблица 7. Лекарственные препараты, применяемые при лечении болезни Паркинсона.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Амантадин

             

Апоморфин

↑♥

↑♥

↑♥

↑♥

Энтакапон

Леводопа

↑⇑

↑⇑

↑⇑

Опикапон

Прамипексол

Разагилин

Ропинирол

Ротиготин

Сафинамид

Тригексифенидил

Таблица 8. Лекарственные препараты, применяемые при эссенциальном треморе.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Алпразолам

Атенолол

↔♥

Клоназепам

Габапентин

Нимодипин

↑♥

Прегабалин

Примидон

⇓↓

Пропранолол

↑♥

↔♥

↔♥

Соталол

↑♥

↑♥

↑♥

↑♥

Топирамат

Зонисамид

Таблица 9. Лекарственные препараты, применяемые при цереброваскулярных болезнях.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Аценокумарол

Апиксабан

Аспирин

Клопидогрел

Дабигатран

↓↔

Эдоксабан

Эноксапарин

Фондапаринукс

Гепарин

Прасугрел

Ривароксабан

Тикагрелор

Таблица 10. Лекарственные препараты, применяемые при рассеянном склерозе и других демиелинизирующих заболеваниях.

Препараты

LPV/r

RDV

HCLQ

CLQ

AZT

IFN-b

TCZ

Глатирамер

Алемтузумаб

⇑↑

Карбамазепин

⇓↑

⇓↑

Кладрибин

⇑↑

⇑↑

Диметилфумарат

⇑↑

Фампридин

Финголимод

⇑♥

⇑♥

⇑♥

⇑♥

⇑↑

⇑↑

Интерферон

⇑↑

⇑↑

⇑↑

Баклофен

Натализумаб

⇑↑

⇑↑

Мирабегрон

Митоксантрон

↑♥

Окрелизумаб

⇑↑

Окскарбазепин

Оксибутинин

Ритуксимаб

⇑↑

Тизанидин

⇑♥

⇑♥

⇑♥

⇑♥

Терифлуномид

⇑↑

⇑↑

⇑↑

⇑↑

⇑↑

⇑↑

Толтеродин

ССЫЛКИ (раздел 9)

  1. Agencia Española de Medicamentos y Productos. Tratamientos disponibles para el manejo de la infección respiratoria por SARS-CoV-2. En: https://www.aemps.gob.es/la-aemps/ultima-informacion-de-la-aemps-acerca-del-covid‑19/tratamientos-disponibles-para-el-manejo-de-la-infeccion-respiratoria-por-sars-cov-2/?lang=en. Con acceso el 11 de abril de 2020.
  2. Hospital Clínico San Carlos, Madrid. Protocolo de manejo clínico y terapéutico de pacientes hospitalizados por coronavirus (SARS-CoV-2). Versión 4.0. 23 de marzo de 2020.
  3. Hospital Universitario Infanta Elena, Madrid. Protocolo para el manejo de los pacientes con Infeccion por SARS-CoV2. 17 de marzo de 2020.
  4. Clínica Universitaria de Navarra. Tratamiento antiviral COVID-19. Versión 21.03.2020.
  5. Hospital Universitario La Paz, Madrid. Guía Tratamiento COVID19. Protocolo global de tratamiento COVID19. HULP Adultos. 25 de marzo de 2020.
  6. Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Protocolo de tratamiento de COVID-19. 7 de abril de 2020.
  7. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging Proposal [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. J Heart Lung Transplant. 2020.
  8. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:1-10.
  9. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-71.
  10. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Main point : Hydroxychloroquine was found to be more potent than chloroquine at inhibiting SARS-CoV-2 in vit. Clin Infect Dis. 2020;2:1-25.
  11. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang V, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105949.
  12. Zarogoulidis P, Papanas N, Kioumis I, Chatzaki E, Maltezos E, Zarogoulidis K. Macrolides: From in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2012;68(5):479-503.
  13. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19 [published online ahead of print, 2020 Mar 18]. N Engl J Med. 2020;NEJMoa2001282.
  14. Yao T, Qian J, Zhu W, Wang Y, Wang G. A systematic review of lopinavir therapy for SARS coronavirus and MERS coronavirus-A possible reference for coronavirus disease-19 treatment option [published online ahead of print, 2020 Feb 27]. J Med Virol. 2020;10.1002/jmv.25729.
  15. Chen F, Chan KH, Jiang Y, Kao RYT, Lu HT, Fan KW, et al. In vitro susceptibility of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to selected antiviral compounds. J Clin Virol. 2004;31(1):69-75.
  16. Ko WC, Rolain JM, Lee NY, Chen PL, Huang CT, Lee PI, et al. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections [published online ahead of print, 2020 Mar 6]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105933.
  17. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. Published 2020 Jan 10.
  18. Kanoh S, Rubin BK. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Rev. 2010;23(3):590-615.
  19. Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA, et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020;8(3):267-76.
  20. Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020;395(10225):683-4.
  21. Lu C-C, Chen M-Y, Chang Y-L. Potential therapeutic agents against COVID-19: What we know so far [published online ahead of print, 2020 Apr 1]. J Chin Med Assoc. 2020;10.1097/JCMA.0000000000000318.
  22. Kindler E, Thiel V, Weber F. Interaction of SARS and MERS Coronaviruses with the Antiviral Interferon Response. Adv Virus Res. 2016;96:219-43.
  23. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. [published online ahead of print, 2020 Apr 10]. Thromb Res. 2020.10.1016/j.thromres.2020.04.013.
  24. COVID-19 drug interactions. University of Liverpool. Actualizado el 9 de abril de 2020. En: https://www.covid19-druginteractions.org/. Con acceso el 12 de abril de 2020.
  25. Drug Interactions Checker. En: https://www.drugs.com/interaction/list/?drug_list=300-3059. Con acceso el 12 de abril de 2020.
  26. Clinically relevant Drug-Drug interaction between AEDs and medications used in the treatment of COVID-19 patients. En: https://www.ilae.org/files/dmfile/Antiepileptic-drugs-interactions_in_COVID-19.pdf. ILAE, actualizado a 24 de marzo de 2020. Con acceso el 12 de abril de 2020.
  27. Esteve Arríen A, Agüera Ortiz L, Manzano Palomo S. Manejo farmacológico de trastornos psicóticos en personas mayores con tratamiento de la infección por COVID19: interacciones y recomendaciones terapéuticas. En: http://www.sen.es/pdf/2020/Antipsicoticos_COVID19_v2.pdf. Con acceso el 17 de abril de 2020.

Перевели Лина Кошкина, Мария Толстая, Регина Боранова, Светлана Корзакова, Ткаченко Ирина, Лилия Сабирова, Татьяна Кириченко и Андрей Плотников

17.04.2020 Испания http://www.sen.es/attachments/article/2677/Manual_neuroCOVID-19_SEN.pdf

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *