607. Характеристики и клиническое значение повреждения миокарда у пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией (COVID-19)

Характеристики и клиническое значение повреждения миокарда у пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией (COVID-19)

Shaobo Shi1,3,4†, Mu Qin2*, Yuli Cai5†, Tao Liu1,3,4, Bo Shen1,3,4, Fan Yang6, Sheng Cao 7, Xu Liu2, Yaozu Xiang8, Qinyan Zhao1,3,4, He Huang1,3,4*, Bo Yang1,3,4*, Congxin Huang1,3,4

1Отделение кардиологии, Больница Ренмин при Университете Уханя, г. Ухань, 430060, Китай; 2Отделение кардиологии, Шанхайская торакальная больница, Университет Шанхай Цзяотун, г. Шанхай, 200030, Китай; 3Институт исследований сердечно-сосудистой системы, Университет Уханя, г. Ухань 430060, Китай; 4Хубэйска основная кардиологическая лаборатория, Университет Уханя, г. Ухань, 430060, Китай; 5Отделение эндокринологии, Больница Ренмин при Университете Уханя, г. Ухань, 430060, Китай; 6Отделение инфекционных болезней, Больница Ренмин при Университете Уханя, г. Ухань, 430060, Китай; 7Отделение эхокардиографии, Больница Ренмин при Университете Уханя, г. Ухань, 430060, Китай; и 8Шанхайская восточная больница, Колледж естественных наук и технологии, Современный институт трансляционной медицины, Университет Тунцзи, г. Шанхай, 200092, Китай

Цели: Исследовать характеристики и клиническое значение повреждения миокарда у пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией (COVID-19).

Методы и результаты

Исследование проводилось с 1 января по 23 февраля 2020 года с включением 671 соответствующего критериям госпитализированного пациента с тяжелой инфекцией COVID-19; средний возраст составил 63 года. Были получены клинические, лабораторные данные, а также сведения по лечению; проведено сравнение между умершими и выжившими пациентами. Проанализированы факторы риска смертельного исхода и повреждения миокарда с помощью многопараметрических регрессионных моделей. Скончались в общей сложности 62 пациента (9,2%), у которых более часто, чем у выживших пациентов, обнаруживалось повреждение миокарда (соответственно 75,8% и 9,7%; P < 0,001). Площадь под характеристической кривой диагностического теста по определению исходного уровня сердечного тропонина I (cTnI) для прогнозирования внутрибольничной летальности составила 0,92 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,87–0,96; чувствительность 0,86; специфичность 0,86; P < 0,001]. Единственная точка отсечения и высокий уровень cTnI позволили прогнозировать риск внутрибольничного летального исхода, отношение рисков (ОР) составляло соответственно 4,56 (95% ДИ 1,28–16,28; P = 0,019) и 1,25 (95% ДИ 1,07–1,46; P = 0,.004). При многопараметрической логистической регрессии прогностическими факторами повреждения миокарда были пожилой возраст, сопутствующие заболевания (например, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких), а также высокий уровень C-реактивного белка.

Выводы

Риск внутрибольничного летального исхода у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19 можно прогнозировать с помощью маркеров повреждения миокарда, и он был в значительной степени связан с пожилым возрастом, воспалительным ответом и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, летальность, повреждение миокарда, риск

Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 типа (SARS-CoV-2), сохраняет характер пандемии и характеризуется высокой заболеваемостью и смертностью. Как и при инфекции SARS в 2003 году, развитие новой короновирусной инфекции, как правило, сопровождается острым респираторным дистресс-синдром (ОРДС), представляющим собой острый процесс в легких, приводящий к высокой смертности у пациентов с COVID-19. Однако появляется все больше данных, указывающих такое осложнение, как повреждение миокарда, связанное с инфекцией COVID-19 с частотой от 7,2% до 12%.1,2 В Клиническом бюллетене Американской коллегии кардиологов обращается внимание на кардиологические эффекты COVID-19. В нем указано, что пациенты с COVID-19, имеющие исходные сердечно-сосудистые заболевания, подвергаются большему риску. Рекомендовано проведение сортировки и приоритетное лечение таких пациентов.3 Тем не менее, согласно ограниченным данным о кардиологических осложнениях COVID-19, характеристики и клиническое значение повреждения миокарда в отношении риска смертельного исхода остаются неясными. В этом исследовании мы установили прогностическую ценность маркеров повреждения миокарда для внутрибольничной летальности и изучили особенности и возможные причины повреждения миокарда в случаях тяжелой инфекции COVID-19.

Методы

Участники

Все пациенты, поступившие в больницу Ренмин при Университете Уханя с лабораторно подтвержденной инфекцией COVID-19, были включены в настоящее ретроспективное исследование. Больница Ренмин при Университете Уханя, расположенная в г. Ухань провинции Хубэй, согласно распоряжению городского правительства, отвечала за лечение пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19.

Пациентам с тяжелой инфекцией COVID-19 был поставлен диагноз в соответствии с Руководством по диагностике и лечению COVID-19 (шестое временное издание), опубликованным Китайской национальной комиссией по здравоохранению 18 февраля 2020 года. Это исследование включало тяжелые и крайне тяжелые случаи заболевания, которые определялись согласно наличию одного из следующих признаков: частота дыхания > 30/мин; сатурация кислорода ≤ 93%; соотношение PaO2/FiO2 ≤ 300 мм рт. ст.; дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких; шок, либо дыхательная недостаточность вместе с недостаточностью другого органа, требующая лечения в ОРИТ. Были исключены пациенты моложе 18 лет и пациенты с отсутствующими данными о сердечных биомаркерах, в том числе об уровне сердечного тропонина I (cTnI). Клинические исходы (в частности, количество выписанных из стационара, летальность и продолжительность госпитализации) у всех включенных в исследование пациентов наблюдались до 23 февраля 2020 года, последнего дня наблюдения.

Данное исследование было одобрено Китайской национальной комиссией по здравоохранению и экспертным советом организации в больнице Ренмин при Университете Уханя (Ухань, Китай). Письменное информированное согласие не использовалось, согласно решению этического комитета назначенной больницы для новых инфекционных заболеваний.

Сбор данных

Демографические данные (возраст и половая принадлежность), клинические данные (сопутствующие заболевания, лабораторные данные, методы лечения, осложнения и исходы) и результаты исследований функции сердца (сердечные биомаркеры) собирались двумя исследователями из электронных карт госпитализированных пациентов. Все данные были подвергнуты независимой проверке квалифицированной группой врачей и введены в компьютерную базу. Пациенты были разделены на группы в зависимости от того, скончались они (группа умерших) или выжили (группа выживших). Исследуемым исходом была частота внутрибольничной летальности, а клинические исходы определялись на основании информации из больничной базы медицинских карт, работающей в реальном времени.

Повреждение миокарда определялось как повышение уровня сердечных биомаркеров cTnI более 99-го процентиля верхнего референсного предела.4 ОРДС определялся согласно Берлинским критериям.5 Датой начала заболевания считался день появления симптомов.

Принцип определения миокардиальной фракции креатинфосфокиназы (КФК-MB), миоглобина (MYO) и cTnI заключается в применении метода хемилюминисцентного иммуноанализа под названием «двойные сэндвич-антитела»; для определения использовалась иммунохимическая система Siemens ADVIA Centaur XP, а реагентом был соответствующий оригинальный набор от Siemens. В нашей больнице нормальный референсный диапазон КФК-MB составлял 0–5 нг/мл; нормальный референсный диапазон MYO составлял 0–110 мкг/л; нормальный референсный диапазон cTnI составлял 0–0,04 нг/мл, а минимальная определяемая концентрация (аналитическая чувствительность) составляла 0,006 нг/мл. Метод определения N-концевого про- натрийуретического пептида B-типа (NT-proBNP) основан на одноэтапном иммуноферментном анализе фрагмента по методу «двойных антител», в соответствии с принципом определения маркеров миокарда. При этом используется Dimension EXL с автоматическим биохимическим анализатором LM. Реагентом является Siemens Dimension EXL с набором LM. Нормальный референсный диапазон составляет 0–900 пг/мл.

Для подтверждения COVID-19 использовался набор нуклеиновых кислот вируса (Health, Нинбо, Китай), с помощью которого проводилось получение нуклеиновых кислот из клинических образцов, в соответствии с инструкциями производителя. Набор для определения 2019-nCoV (Bioperfectus, Тайчжоу, Китай) использовался для определения гена ORF1ab (nCovORF1ab) и N-гена (nCoV-NP), в соответствии с инструкциями производителя, с использованием ОТ-ПЦР в реальном времени.6 Инфекция считалась лабораторно подтвержденной, если были получены положительные результаты как для nCovORF1ab, так и для nCoV-NP.

Статистический анализ

Для всех изучаемых переменных была получена описательная статистика. Непрерывные данные выражены в виде медианы (межквартильный диапазон, IQR). Категорийные данные выражены в виде процентных долей. Все категорийные переменные были подвергнуты сравнению на предмет исследуемого исхода, с использованием точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат, а сравнение непрерывных переменных проводилось с помощью t-критерия Стьюдента или U критерия Манна ̶ Уитни, в соответствующих случаях. Был проведен анализ характеристической кривой диагностического теста (receiver operating characteristic, ROC) для установления единственной точки отсечения. Многопараметрические регрессионные модели Кокса с использованием всех доступных ковариат применялись для определения факторов риска внутрибольничной летальности с момента поступления в стационар до окончания наблюдения. Был проведен логистический регрессионный анализ для определения прогностических факторов повреждения миокарда. Случаи с отсутствием данных о биомаркерах были исключены целиком с использованием статистического программного обеспечения. Анализ данных проводился с помощью SPSS 25.0 (IBM, Чикаго, Иллинойс). Статистические диаграммы строились с помощью Prism 5 (GraphPad), Minitab (версия 18) и Python. Для всех статистических анализов величина P < 0,05 считалась значимой.

Результаты

Характеристики пациентов и лечение

В период с 1 января по 23 февраля 2020 года в узкоспециализированном клиническом центре, включающем две объединенных районных больницы и полевой госпиталь прошли первоначальный скрининг в общей сложности 2253 пациента с подтвержденной инфекцией COVID-19. На Рисунке 1 показана блок-схема отбора участников. Вкратце, после исключения случаев легкого течения COVID-19 (1095), повторяющихся случаев (156) и случаев, для которых не было важных медицинских данных (331), в окончательный анализ был включен 671 случай (62 умерли, 609 выжили) с тяжелым течением COVID-19. У этих пациентов медиана возраста составила 63 года (IQR 50–72 года), 48% пациентов составляли мужчины, а медиана времени от появления симптомов и госпитализации до окончания последующего наблюдения составила соответственно 23 дней и 17 дней. Наиболее распространенным значимым сопутствующим заболеванием была артериальная гипертензия (29,7%), далее шли сахарный диабет (14,5%), ишемическая болезнь сердца (8,9%), хроническая болезнь почек (4,2%), хроническая обструктивная болезнь легких (3,4%), рак (3,4%), хроническая сердечная недостаточность (3,3%), цереброваскулярная болезнь (3,3%) и мерцательная аритмия (1,0%). Во время пребывания в стационаре 95,5% пациентов получали кислородную поддержку; использование экстракорпоральной мембранной оксигенации и постоянной заместительной почечной терапии встречалось редко. Доля противовирусного лечения составляла 96,4% от всех включенных в исследование пациентов; соответственно 59,5%, 56,5% и 54,2% пациентов получали внутривенно иммуноглобулин, кортикостероиды и антибиотики. См. таблицу 1.

Сравнение клинических характеристик между группами умерших и выживших

Умершие пациенты были старше, среди них было больше мужчин, чем среди выживших (для всех P < 0,001, Таблица 1). Распространенность артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической почечной недостаточности, хронических заболеваний сердца и цереброваскулярной болезни была выше среди умерших пациентов (для всех P < 0,01, Таблица 1); в то же время, частота других сопутствующих заболеваний, таких как хроническая обструктивная болезнь легких, рак и мерцательная аритмия, была сходной в группах (для всех P > 0,05, Таблица 1). У скончавшихся пациентов чаще, чем у выживших, проводилась искусственная вентиляция легких, экстракорпоральная мембранная оксигенация и постоянная заместительная почечная терапия (для всех P < 0,001, Таблица 1). Процент случаев применения противовирусной терапии был сходным для групп; однако применение внутривенных иммуноглобулинов, кортикостероидов и антибиотиков было выше у скончавшихся пациентов (для всех P < 0,001, Таблица 1). У большинства умерших пациентов при поступлении отмечались отклонения лабораторных показателей, такие как повышение количества лейкоцитов, нейтрофилов, уровня аспартатаминотрансферазы, C-реактивного белка и прокальцитонина (PCT). Кроме того, у скончавшихся пациентов отмечался более высокий по сравнению с выжившими уровень всех сердечных маркеров, в том числе КФК-MB, MYO, cTnI и NT-proBNP (для всех P < 0,001, Таблица 2). В то же время, количество лимфоцитов, тромбоцитов, уровень альбумина и клиренс креатинина у скончавшихся пациентов были ниже, чем у выживших (для всех P < 0,001, Таблица 2).

 

Характеристики Все пациенты Умершие Выжившие P-значение (n= 5 671) (n= 5 62) (n= 5 609)

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Возраст (лет), медиана (IQR) 63 (50–72) 74 (66–81) 61 (49–70) <0,001

Пол (мужской), n (%) 322 (48,0) 35 (56,5) 287 (47,1) <0,001

Время от начала симптомов, дней (IQR) 23 (17–28) 15 (10–18) 24 (17–28) <0,001

Время с госпитализации, дней (IQR) 17 (8–18) 4 (3–7) 17 (9–19) <0,001

Сопутст. заболевания, n (%)

Артериальная гипертензия 199 (29,7) 37 (59,7) 162 (26,6) <0,001

Сахарный диабет 97 (14,5) 17 (27,4) 80 (13,1) 0,004

Ишемическая болезнь сердца 60 (8,9) 21 (33,9) 39 (6,4) <0,001

Хроническая болезнь почек 28 (4,2) 12 (19,4) 16 (2,6) <0,001

ХОБЛ 23 (3,4) 2 (3,2) 21 (3,4) 1,000

Рак 23 (3,4) 4 (6,5) 19 (3,1) 0,154

Хроническая сердечная недостаточность 22 (3,3) 13 (21,0) 9 (1,5) <0,001

Цереброваскулярная болезнь 22 (3,3) 8 (12,9) 14 (2,3) <0,001

Мерцательная аритмия 7 (1,0) 2 (3,2) 5 (0,8) 0,130

Лечение, n (%)

Ингаляция кислорода 527 (78,5) 16 (25,8) 511 (83,9) <0,001

Неинвазивная вентиляция легких 76 (11,3) 17 (27,4) 59 (9,7) <0,001

Инвазивная ИВЛ 36 (5,4) 29 (46,8) 7 (1,1) <0,001

ЭКМО 2 (0,3) 2 (3,2) 0 (0,0) 0,008

Постоянная замест. почечная терапия 4 (0,6) 4 (6,5) 0 (0,0) <0,001

Противовирусные 647 (96,4) 58 (93,5) 589 (96,7) 0,267

Иммуноглобулин 399 (59,5) 55 (88,7) 344 (56,5) <0,001

Кортикостероиды 379 (56,5) 53 (85,5) 326 (53,5) <0,001

Антибиотики 364 (54,2) 49 (79,0) 315 (51,7) <0,001

 

IQR – межквартильный диапазон.

 

Таблица 2 Лабораторные данные

 

Характеристики Норм. диапазон Все пациенты Умершие Выжившие P-значение

 

(n = 5 671) (n = 5 62) (n = 5 609)

 

Лейкоциты 3,5–9,5 x109/л 5,8 (4,3–8,2) 9,6 (7,8–14,0) 5,2 (3,7–7,0) <0,001

Нейтрофилы 40–75 % 72 (62–84) 91 (86–93) 68 (59–76) <0,001

Лимфоциты 20–50 % 19 (10–26) 6 (4–10) 26 (16–28) <0,001

Тромбоциты 125–350 x109/л 210 (155–270) 153 (75–204) 215 (172–284) <0,001

Эритроциты 3,8–5,1 x1012/л 4,1 (3,6–4,5) 4,0 (3,4–4,4) 4,1 (3,8–4,5) 0,050

Гемоглобин 115–150 г/л 124 (111–135) 128 (103–140) 125 (118–135) 0,545

Аланинаминотрансфераза 7–40 Ед/л 27 (18–44) 26 (19–39) 22 (15–35) 0,823

Аспартатаминотрансфераза 7–40 Ед/л 29 (21–40) 42 (29–64) 25 (20–32) <0,001

Альбумин 40–55 г/л 36 (33–38) 33 (30–35) 37 (35–39) <0,001

Креатинин 41–73 мкмоль/л 58 (48–70) 87 (59–160) 55 (48–63) <0,001

Клиренс креатинина > 90 мл/мин 97 (88–97) 67 (35–94) 99 (92–107) <0,001

C-реактивный белок < 10 мг/л 41 (12–81) 111 (64–191) 30 (8–59) <0,001

Прокальцитонин < 0,1 нг/мл 0,06 (0,04–0,13) 0,46 (0,14–1,58) 0,05 (0,03–0,09) <0,001

КФК-MB 0–5 нг/мл 0,96 (0,63–1,82) 3,6 (2,4–6,9) 0,8 (0,6–1,2) <0,001

MYO 0–110 lg/L 42 (27–85) 268 (92–768) 32 (24–63) <0,001

cTnI* 0–0,04 нг/мл 0,006 (0,006–0,016) 0,235 (0,042–1,996) 0,006 (0,006–0,011) <0,001

NT-proBNP 0–900 пг/мл 189 (67–494) 1819 (759–5164) 132 (58–237) <0,001

КФК-MB – миокардиальная фракция креатинфосфокиназы; MYO — миоглобин; cTnI – сердечный тропонин I; NT-proBNP — N-концевой про- натрийуретический пептид B-типа

*указывает, что доля пациентов с уровнем cTnI > 0,04 нг/мл у всех включенных в исследование пациентов, умерших пациентов и выживших пациентов составляла при госпитализации соответственно 15,8%, 75,8% и 9,7%.

 

Таблица 3 Причина смерти у включенных в исследование пациентов

 

Осложнения № (%)

…………………………………………………………………………………….

Острый респираторный дистресс-синдром 61 (98,4)

Острая дыхательная недостаточность 56 (90,3)

Острое повреждение миокарда 20 (30,6)

Острая сердечная недостаточность 12 (19,4)

Синдром полиорганной недостаточности 6 (9,7)

Шок 4 (6,5)

Внезапная смерть 1 (1,6)

 

В Таблице 3 приведено распределение осложнений, которые привели к смерти у включенных в исследование пациентов: ОРДС (98,4%), острая дыхательная недостаточность (90,3%), острое повреждение миокарда (30,6%), острая сердечная недостаточность (19,4%), синдром полиорганной недостаточности (9,7%), шок (6,5%) и внезапная смерть (1,6%).

Прогностическая ценность сердечных маркеров в отношении внутрибольничной летальности

Был проведен анализ ROC кривой для определения значений КФК-MB, MYO и cTnI с целью прогнозирования летальности в период с поступления в стационар до окончания наблюдения пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19. Как показано на Рисунке 2, площадь под ROC-кривой (AUC) для исхода летальности составляла 0,87 (95% ДИ 0,81–0,93), 0,88 (95% ДИ 0,83–0,93) и 0,92 (95% ДИ 0,87–0,96), со значительной чувствительностью и специфичностью во всех случаях (для всех P < 0,001). Концентрации для единственной точки отсечения КФК-MB, MYO и cTnI составляли соответственно 2,2 нг/мл, 73 мкг/мл и 0,026 нг/мл.

При анализе Каплана-Мейера исходные значения КФК-MB [49/117 (41,9%) по сравнению с 13/554 (2,3%); P < 0,001], MYO [53/182 (29,1%) по сравнению с 9/489 (1,8%); P < 0,001] и cTnI [51/133 (38,3%) по сравнению с 11/538 (2,0%); P < 0,001] выше этих точек отсечения были связаны со значительно более высокой частотой смертельных исходов среди госпитализированных пациентов (Рисунок 3A). Мы построили контурную диаграмму для определения взаимосвязи между уровнями сердечных биомаркеров, возрастом и летальностью. Результаты показали, что более высокий исходный уровень КФК-MB, MYO и cTnI был соответствующим образом связан с более высокой летальностью, что было особенно выражено у пациентов пожилого возраста (Рисунок 3B).

Для анализа факторов риска внутрибольничной летальности с помощью многопараметрической регрессии Кокса значения этих биомаркеров были преобразованы в категорийные переменные, согласно точкам отсечения ROC (КФК-MB, MYO и cTnI) и 99-му процентилю верхнего референсного предела (PCT, C-реактивный белок и NT-proBNP) в модели 1 (Рисунок 4A), а все биомаркеры оставлены как непрерывные переменные в модели 2, соответственно (Рисунок 4B). В многопараметрической модели Кокса 1 КФК-MB > 2,2 нг/мл [отношение рисков (ОР) 6,62; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,49–17,59; P < 0,001], cTnI > 0,026 нг/мл (ОР 4,56; 95% ДИ 1,28–16,28; P = 0,019) т NT-proBNP > 900 пг/мл (ОР 3,12; 95% ДИ 1,25–7,80; P = 0,015) были факторами риска (Рисунок 4A). В многопараметрической модели 2 возраст (ОР 1,04; 95% ДИ 1,00–1,07; P = 0,025), CРБ (ОР 1,01; 95% ДИ 1,00–1,01; P = 0,044), MYO (ОР 1,00; 95% ДИ, 1,00–1,01; P < 0,001), cTnI (ОР 1,25; 95% ДИ 1,07–1,46; P = 0,004) и NT-proBNP (ОР 1,00; 95% ДИ 1,00–1,00; P = 0,045) были факторами риска смертельного исхода (Рисунок 4B).

После логарифмического преобразования этих непрерывных переменных результаты многопараметрической регрессионной модели Кокса 2 показали, что PCT (ОР 1,72; 95% ДИ 1,20–2,45) и cTnI (ОР 1,90; 95% ДИ 1,44–2,49) были в значительной степени связаны с внутрибольничной летальностью, в то время как другие факторы, такие как возраст, C-реактивный белок, MYO и NT-proBNP не были значимыми. Во избежание влияния коллинеарности КФК-MB, MYO и cTnI мы исключили КФК-MB и MYO из двух многопараметрических моделей Кокса; результаты показали, что cTnI по-прежнему был значимым фактором в обеих моделях, с ОР 11,18 (95% ДИ 3,23–38,75) и 1,27 (95% ДИ 1,10–1,46) соответственно в модели 1 и модели 2. Кроме того, ишемическая болезнь сердца стала новым значимым фактором в модели 1 (ОР 2.25; 95% ДИ 1,04–4,87), а хроническое заболевание сердца стало соответственно значимым в модели 2 (ОР 3,37; 95% ДИ 1,24–9,18).

Частота и прогностические факторы повреждения миокарда

Среди всех включенных в исследование пациентов при поступлении в стационар общей сложности у 106 (15,8%) отмечалось повреждение миокарда. Пациенты с повреждением миокарда были старше, имели больше сопутствующих заболеваний и больше отклонений лабораторных показателей, чем пациенты без повреждения миокарда (Таблица 4). У скончавшихся пациентов во время госпитализации чаще отмечалось повреждение миокарда, по сравнению с выжившими пациентами (соответственно 75,8% и 9,7%; P < 0,001). Контурная диаграмма характеристики распределения маркеров повреждения миокарда показала, что их уровень был выше у скончавшихся пациентов (Рисунок 5A). В группе умерших пациентов, от момента поступления в стационар до летального исхода, сердечные маркеры (в особенности КФК-MB и cTnI) демонстрировали изменение в динамике (Рисунок 5B). Так как у большинства пациентов наблюдение во время пребывания в стационаре не было постоянным, данные серийных наблюдений уровня биомаркеров основывались на очень небольшой подгруппе. При однопараметрическом логистическом регрессионном анализе мужской пол, пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких и высокий уровень PCT или C-реактивного белка были факторами риска повреждения миокарда (Таблица 5). При многопараметрическом логистическом регрессионном анализе мужской пол, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, цереброваскулярная болезнь и уровень PCT больше не являлись прогностическими факторами (Таблица 5).

Обсуждение

Основные итоги данного исследования заключаются в следующем: (1) повреждение миокарда нередко встречается у пациентов с тяжелым течением COVID-19, в особенности среди умерших; (2) повышение уровня маркеров миокарда позволяет прогнозировать риск внутрибольничной летальности; (3) пожилой возраст, воспалительный ответ и сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания связаны с повреждением миокарда у пациентов с COVID-19.

По количеству умерших инфекция COVID-19 сумела опередить SARS и MERS. Тяжелый респираторный дистресс-синдром обычно рассматривается как ведущая причина смерти, обусловленной коронавирусной инфекцией.7 В недавнем исследовании на наибольшей клинической выборке в Китае тяжелая пневмония была независимо связана с поступлением в ОРИТ, искусственной вентиляцией легких и смертельным исходом. Другие осложнения также были связаны с более высоким риском внутрибольничной летальности.8 Cheng et al. сообщают, что у госпитализированных пациентов с COVID-19 с более высоким риском смертельного исхода в 3,2% было связано нарушение функции почек.9 Несмотря на ограниченную информацию о кардиологических осложнениях у пациентов с COVID-19, было показано, что нарушение функции сердца является непосредственной или фоновой причиной смерти в 27% случаев смерти от пневмонии. Даже после поправки на исходный риск, кардиологические осложнения были связаны с повышением летальности в краткосрочном периоде у пациентов с пневмонией на 60%.10,11 Тем не менее, недостаточно данных, чтобы предположить более высокую вероятность развития инфекции COVID-19 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, необходима более широкая и репрезентативная выборка для определения точного показателя летальности от COVID-19 в Китае, так как летальность отличается в разных регионах и в разные моменты времени. В данном исследовании у пациентов с тяжелым течением COVID-19, которые скончались в больнице, как правило, имелись дополнительные факторы риска, такие как более пожилой возраст, большее количество сопутствующих заболеваний и отклонения лабораторных показателей, им чаще требовалось проведение неинвазивной или инвазивной вентиляции легких. Анализируя потенциальные факторы риска летального исхода мы обнаружили, что совокупность таких факторов, как более пожилой возраст, частота хронических заболеваний сердца, повышенный воспалительный ответ и повреждение миокарда, влияли на риск смертельного исхода. Как можно заметить, у пациентов старше > 60 лет летальность, по-видимому, не зависит от повышения уровня маркеров миокарда на контурной диаграмме. Wu et al. сообщили, что более пожилой возраст был связан с развитием и прогрессированием ОРДС вплоть до смертельного исхода у пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19.12 В целом, пожилой возраст оказывает существенное влияние на осложнения и летальность у пациентов с COVID-19.

В то же время, тяжелые осложнения, такие как ОРДС, не анализировались в этой многопараметрической модели, учитывая то, что ОРДС как непосредственная причина смерти всегда определялся при MERS или SARS, а сейчас при COVID-19.13 Таким образом, мы обнаружили, что ОРДС и острая дыхательная недостаточность являются основными причинами смертности и составляют наибольшую долю случаев со смертельным исходом. Помимо этого, ОРДС обычно выступает как конечная точка в последних исследованиях, и факторы риска его развития сходны с таковыми при смертельном исходе. Приняв во внимание тот факт, что ОРДС в целом можно рассматривать как патологический механизм, приводящий к смертельному исходу, мы расценили, что он бы перевешивал все прочие ранние маркеры летальности, если его включить в анализ многопараметрической модели.

Повышение уровня cTnI и КФК-MB может увеличивать риск прогнозируемого смертельного исхода. Примечательно, что эти единственные точки отсечения могут включать некоторое количество пациентов с нормальным уровнем маркеров повреждения миокарда при поступлении в стационар.4 Пока еще преждевременно говорить, предопределен ли неблагоприятный исход у этих пациентов, так как только ~30% пациентов скончались от повреждения миокарда, однако уровни этих маркеров, превышающие точки отсечения, играют важную роль как ранний предиктор возможного летального исхода у пациента с COVID-19. К повреждению миокарда при COVID-19 могут приводить циркулирующие в крови медиаторы воспаления (цитокины и/или эндотоксины) или непосредственная вирусная инвазия в кардиомиоциты, либо оба механизма. В последнее время появилась информация, что новый коронавирус использует ангиотензинпревращающий фермент II типа (АПФ2) как рецептор для входа в клетку, и SARS-CoV был обнаружен в сердце у 35% пациентов, что свидетельствует о том, что SARS-CoV способен инфицировать миокард через рецепторы АПФ2.14 Можно утверждать, что прямая инвазия SARS-CoV-2 в кардиомиоциты лежит в основе нарушения функции сердца, однако в недавно проведенном гистопатологическом исследовании у пациента с COVID-19 зарегистрированы редкие интерстициальные мононуклеарные воспалительные инфильтраты в сердечной ткани без существенного повреждения миокарда.15 Учитывая скудные данные, еще предстоит установить, может ли SARS-CoV-2 приводить к прямому повреждению сердца.

В мета-анализе описана суммарная частота случаев возникновения и прогрессирования инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии (5%, в диапазоне 1–11%) у пациентов с пневмонией.16 Концентрация тропонина в сыворотке крови повышалась в острой фазе пневмонии, и амплитуда этого повышения была связана с тяжестью и исходом заболевания.17 В недавно проведенном исследовании Huang et al. установлено, что у пациентов с COVID-19, поступивших в ОРИТ, был повышен уровень цитокинов в плазме крови.1 В данном исследовании мы также обнаружили значительное повышение уровня маркеров воспалительного ответа, таких как C-реактивный белок и PCT, в особенности у скончавшихся пациентов. При дальнейшем анализе факторов, связанных с повреждением миокарда, с помощью многопараметрической регрессии было установлено, что пожилой возраст, сопутствующие заболевания (например, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, хроническая почечная недостаточность и хроническая обструктивная болезнь легких) и маркеры воспаления (в частности, PCT и C-реактивный белок) были прогностическими факторами внутрибольничного повреждения миокарда у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Полученные в дальнейшем данные указывают на то, что частота нарушения функции сердца, возможно, обусловлена системным воспалительным ответом в результате тяжелой пневмонии и тесно связана с исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями или потенциальным риском у пациентов с COVID-19.

Сходным образом, ранее полученные данные свидетельствуют о том, что факторы риска кардиологических осложнений пневмонии включают пожилой возраст, имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания и более тяжелое течение пневмонии на момент первичного осмотра.18,19 Тем не менее, примерно треть транзиторных кардиологических осложнений возникает у пациентов, не имеющих заболеваний сердца в анамнезе.20 В исследовании SARS также было выявлено, что обратимое нарушение функции левого желудочка часто встречается даже у пациентов без исходной кардиологической патологии21 Таким образом, пока недостаточно данных, чтобы выяснить, отличается ли влияние COVID-19 и SARS на миокард. В данном исследовании у скончавшихся пациентов был выше процент повреждения миокарда и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний; это позволяет предположить, что осложнения со стороны сердца при наличии исходного сердечно-сосудистого заболевания или риска часто существуют одновременно, и развитие процесса приводит к необратимому исходу. С другой стороны, системный воспалительный ответ на пневмонию также может повышать воспалительную активность в атеросклеротических бляшках, что приводит к их нестабильности и склонности к разрывам.22 Таким образом, наличие исходного сердечно-сосудистого заболевания или факторов риска могут ухудшать повреждение миокарда, что нельзя игнорировать в лечении COVID-19. В целом, у пациентов с инфекцией COVID-19 и повреждением миокарда не рекомендуются интервенционные процедуры, в связи с риском перекрестного инфицирования; в большинстве случаев легкого и среднетяжелого повреждения миокарда стандартное комплексное лечение в целом основывается на стратификации рисков и классификации пациентов.23

Недостатки

Несмотря на включение большого числа пациентов, в данном исследовании можно отметить некоторые недостатки. Во-первых, при обследовании пациентов в изоляторе или ОРИТ некоторые данные (такие как эхокардиография и контроль маркеров повреждения миокарда в динамике) не были получены вследствие организационных ограничений, возникших в начале вспышки в Ухане при массированном поступлении пациентов. Во-вторых, причины смертельного исхода или повреждения миокарда могут недооцениваться при многопараметрическом регрессионном анализе из-за наличия неопределенных или неизвестных искажающих факторов. В-третьих, на момент публикации документа продолжается клиническое наблюдение пациентов, потому большинство случаев еще не достигли своей клинической конечной точки. Наконец, относительно общего количества 2 350 000 пациентов с COVID-19 по всему миру настоящий объем выборки все еще слишком мал. Чтобы максимально ограничить статистические систематические ошибки, необходимо обеспечить получение данных из многих центров с использованием более широких объемов выборки, что позволит подтвердить результаты данного исследования.

Выводы

Повреждение миокарда представляет собой нередкое осложнение у пациентов с тяжелым течением COVID-19, зачастую приводящее в летальному исходу. Уровни cTnI и CK-MB позволяют прогнозировать риск внутрибольничной летальности. Повреждение миокарда связано с пожилым возрастом, воспалительным ответом и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Вклад авторов

Данное исследование поддерживалось грантами Национального научного фонда Китая (№ 81800447 и № 81770324); Фонда естественных наук провинции Хубэй (№ 2017CFB204) and Главной программы технологической инновации провинции Хубэй (№ 2016ACA153).

Конфликт интересов: не заявлен.

Характеристики Повреждение миокарда Без повреждения миокарда P-значение

(n 5 106) (n 5 565)

…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..

Возраст (лет), медиана (IQR) 73 (66–80) 57 (43–70) <0,001

Пол (мужской), n (%) 58 (54,7) 264 (46,7) 0,139

Сопутствующие заболевания, n (%)

Артериальная гипертензия 63 (59,4) 136 (24,1) <0,001

Сахарный диабет 25 (23,6) 72 (12,7) 0,006

ИБС 29 (27,4) 31 (5,5) <0,001

Хроническая болезнь почек 17 (16,0) 11 (1,9) <0,001

ХОБЛ 10 (9,4) 13 (2,3) 0,001

Рак 8 (7,5) 15 (2,7) 0,019

ХСН 13 (12,3) 9 (1,6) <0,001

Цереброваскулярная болезнь 11 (10,4) 11 (1,9) <0,001

Мерцательная аритмия 1 (0,9) 6 (1,1) 1,000

Лабораторные данные, медиана (IQR)

Лейкоциты x109/л 9,0 (6,2–13,3) 5,3 (4,0–7,3) <0,001

Нейтрофилы, % 88 (82–92) 68 (59–79) <0,001

Лимфоциты, % 8 (4–12) 21 (14–28) <0,001

Аланинаминотрансфераза, Ед/л 29 (18–43) 23 (16–36) 0,527

Аспартатаминотрансфераза, Ед/л 36 (27–52) 26 (20–34) <0,001

Креатинин, мкмоль/л 67 (57–117) 55 (48–65) <0,001

C-реактивный белок, мг/л 88 (60–147) 29 (8–64) <0,001

Прокальцитонин, нг/мл 0,23 (0,09–0,69) 0,05 (0,03–0,09) <0,001

КФК-MB, кг/мл 2,81 (1,45–5,72) 0,85 (0,58–1,21) <0,001

MYO, мкг/л 125 (66–343) 34 (24–62) <0,001

cTnI, нг/мл 0,159 (0,075–0,695) 0,006 (0,006–0,007) <0,001

NT-proBNP, пг/мл 1346 (474–3018) 133 (50–265) <0,001

IQR – межквартильный диапазон; КФК-MB – миокардиальная фракция креатинфосфокиназы; MYO — миоглобин; cTnI – сердечный тропонин I; NT-proBNP — N-концевой про- натрийуретический пептид B-типа.

 

Характеристики Число Однопараметрические Многопараметрические

 

ОШ 95% ДИ P-значение ОШ 95% ДИ P-значение

 

Мужской пол 322 1,81 1,21–2,70 0,004 1,74 0,97–3,13 0,064

Возраст (с повышением по 10 лет) 671 2,23 1,84–2,69 <0,001 1,64 1,28–2,10 <0,001

Артериальная гипертензия 199 5,74 3,77–8,74 <0,001 3,30 1,77–6,14 <0,001

Сахарный диабет 97 2,00 1,21–3,28 0,006 0,63 0,29–1,34 0,231

ИБС 60 6,79 3,90–11,83 <0,001 2,92 1,32–6,48 0,008

Хроническая болезнь почек 28 11,33 4,98–25,75 <0,001 9,03 2,43–33,59 0,001

ХСН 22 7,32 3,05–17,55 <0,001 2,19 0,54–8,92 0,276

Мерцательная аритмия 7 1,85 0,36–9,66 0,465 0,10 0,01–1,48 0,093

Цереброваскулярная болезнь 22 4,95 2,10–11,72 <0,001 1,35 0,35–5,21 0,663

ХОБЛ 23 4,08 1,72–9,69 0,001 4,01 1,28–12,61 0,018

Прокальцитонин (нг/мл) 671 1,28 1,08–1,52 0,005 0,99 0,79–1,23 0,900

C-реактивный белок (мг/л) 671 1,02 1,01–1,02 <0,001 1,01 1,01–1,02 <0,001

 

ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал.

 

Список литературы

      1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395: 497–506.
      2. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061–1069.
      3. Madjid M, Solomon S, Vardeny O. ACC clinical bulletin addressing the cardiac implications of novel Wuhan Coronavirus (2019-nCoV). American College of Cardiology (ACC). https://www.acc.org/~/media/ 665AFA1E710B4B3293138D14BE8D1213.pdf.
      4. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD; ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarc- tion (2018). Eur Heart J 2019;40:237–269.
      5. ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, Fan E, Camporota L, Slutsky AS. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA 2012;307:2526–2533.
      6. Ming W, Qing Q, Wanzhou X, Bin Q, Jingwei W, Hongyun Z, Shupeng J, Junchi M, Zegang W, Yayun D, Fangyuan Z, Wei W, Yan Z, Zhihua L, Jingtao H, Xiaoqian G, Lina F, Zunen X, Di L, Zhiliang X, Tiangang L, Pingan Z, Yongqing T, Yan L. Clinical diagnosis of 8274 samples with 2019-novel coronavirus in Wuhan. medRxiv 2020.02.12.20022327.
      7. Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, Ma K, Xu D, Yu H, Wang H, Wang T, Guo W, Chen J, Ding C, Zhang X, Huang J, Han M, Li S, Luo X, Zhao J, Ning Q. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus dis- ease 2019: retrospective study. BMJ 2020;368:m1091.
      8. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS; for the China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. doi:10.1056/ NEJMoa2002032.
      9. Cheng Y, Luo R, Wang K, Zhang M, Wang Z, Dong L, Li J, Yao Y, Ge S, Xu G. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney International 2020;97:829–838.
      10. Corrales-Medina VF, Musher DM, Wells GA, Chirinos JA, Chen L, Fine MJ. Cardiac complications in patients with community-acquired pneumonia: inci- dence, timing, risk factors, and association with short-term mortality. Circulation 2012;125:773–781.
      11. Mortensen EM, Coley CM, Singer DE, Marrie TJ, Obrosky DS, Kapoor WN, Fine MJ. Causes of death for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team cohort study. Arch Intern Med 2002;162:1059–1064.
      12. Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y, Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J, Bai C, Zheng J, Song Y. Risk factors associated with acute re- spiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. doi:10.1001/ jamainternmed.2020.0994.
      13. Petrosillo N, Viceconte G, Ergonul O, Ippolito G, Petersen E. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? Clin Microbiol Infect. doi:10.1016/ j.cmi.2020.03.026. Published online ahead of print 28 March 2020.
      14. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, Liu PP, Poutanen SM, Penninger JM, Butany J. SARS- coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest 2009;39:618–625.
      15. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J, Wang FS. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. pii: S2213-2600(20)30076-X. doi:10.1016/S2213-2600(20) 30076-X.
      16. Dong M, Liu T, Li G. Association between acute infections and risk of acute cor- onary syndrome: a meta-analysis. Int J Cardiol 2011;147:479–482.
      17. Moammar MQ, Ali MI, Mahmood NA, DeBari VA, Khan MA. Cardiac troponin I levels and alveolar-arterial oxygen gradient in patients with community-acquired pneumonia. Heart Lung Circ 2010;19:90–92.
      18. Corrales-Medina VF, Serpa J, Rueda AM, Giordano TP, Bozkurt B, Madjid M, Tweardy D, Musher DM. Acute bacterial pneumonia is associated with the occurrence of acute coronary syndromes. Medicine (Baltimore) 2009;88: 154–159.
      19. Ramirez J, Aliberti S, Mirsaeidi M, Peyrani P, Filardo G, Amir A, Moffett B, Gordon J, Blasi F, Bordon J. Acute myocardial infarction in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2008;47:182–187.
      20. Corrales-Medina VF, Musher DM, Shachkina S, Chirinos JA. Acute pneumonia and the cardiovascular system. Lancet 2013;381:496–505.
      21. Li SS, Cheng CW, Fu CL, Chan YH, Lee MP, Chan JW, Yiu SF. Left ventricular performance in patients with severe acute respiratory syndrome: a 30-day echo- cardiographic follow-up study. Circulation 2003;108:1798–1803.
      22. Madjid M, Vela D, Khalili-Tabrizi H, Casscells SW, Litovsky S. Systemic infections cause exaggerated local inflammation in atherosclerotic coronary arteries: clues to the triggering effect of acute infections on acute coronary syndromes. Tex Heart Inst J 2007;34:11–18.
      23. Jing ZC, Zhu HD, Yan XW, Chai WZ, Zhang S. Recommendations from the Peking Union Medical College Hospital for the management of acute myocardial infarction during the COVID-19 outbreak. Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehaa258.

Перевели Anna Ta и Ольга Ашивкина

06.05.2020 Китай doi:10.1093/eurheartj/ehaa408

Оставить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *